量效關係陡峭是什麼意思

抑鬱症是世界範圍內導致殘疾的主要原因。2005年至2015年期間，抑鬱症患者人數增加了約18%，抑鬱症影響了3。22億人，約佔世界人口的4%。藥物療法和心理療法是抑鬱症治療的兩大主流。特別是，第二代抗抑鬱藥，包括選擇性5 -羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs），是重度抑鬱症藥物管理的一線選擇。

然而，第二代藥物的劑量依賴性和最佳目標劑量仍存在不確定性。當前實踐指南提供了相互矛盾的建議：英國國家衛生與臨床最佳化研究所（NICE）指南指出，在SSRI的治療範圍內尚未建立劑量依賴性；而美國精神病學會（APA）指南建議滴定直至最大耐受劑量：“應在耐受之前逐漸增加劑量，直到達到治療劑量為止…應在副作用允許的情況下使抗抑鬱藥物的劑量最大化”。

對檢查抗抑鬱藥劑量依賴性的文獻進行系統和全面的審查應闡明該問題並提供指導意見。不幸的是，可用的文獻很少，其結論也不一致。此外，他們主要關注的是劑量-療效關係，很少關注療效、耐受性和治療的整體可接受性之間的平衡。

因此，本研究對成人重度抑鬱症患者常用抗抑鬱藥的固定劑量研究進行了劑量-反應薈萃分析，不僅檢查其療效，還檢查其耐受性和可接受性，為未來的指南推薦提供總結性證據。

方法

納入了雙盲、隨機對照試驗（RCT），這些試驗針對重度抑鬱症患者（年齡在18歲以上）急性期治療，將單一療法的抗抑鬱藥之間或與安慰劑進行比較。排除了針對抑鬱症和嚴重共病軀體疾病的患者。

研究專注於英國最常用的新一代抗抑鬱藥，即五個SSRI類藥物（西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀和舍曲林），文拉法辛和米氮平。

該資料基於2016年的網路meta分析，該分析檢索的資料庫有Cochrane Central Register of Controlled Trials， CINAHL， Embase， LILACS， MEDLINE， MEDLINE In-Process， PsycINFO， AMED， the UK National Research Register， and PSYNDEX。

結果

納入77項研究，包括201個治療組：安慰劑（75組）、西酞普蘭（17組）、艾司西酞普蘭（16組）、氟西汀（27組）、米氮平（11組）、帕羅西汀（28組）、舍曲林（11組）、文拉法辛（16組）。研究的時間跨度從1986年到2013年。

77項研究包括19364名參與者（6881人被分配到安慰劑，12483人被分配到活性藥物）。平均年齡為42。5歲（SD為11。0），報告性別的11749名參與者中有7156名（60。9%）為女性。試驗的中位時間為8周（IQR 6-8）。

40項（52%）在北美完成，13x（項17%）在歐洲完成，10項（13%）在跨大陸完成。18項（23%）在二級或三級保健中進行，4項（5%）在初級保健中進行，6項（78%）在初級和二級保健中進行，48項（62%）研究沒有明確說明其研究設定。21項研究的總體偏倚風險被評為低（27%），55項研究為中度（71%），一項研究為高（1%）。

圖2顯示了所有SSRI類藥物在劑量等效轉換後治療反應、因不良反應導致的退出以及因任何原因退出的劑量-結果關係。療效的RR從安慰劑的1。0逐漸升高，20mg和40mg分別為1。24 （95% CI為1。18-1。30）和1。27 （95% CI為1。19-1。36），在較高劑量（41-80mg）後呈平緩下降趨勢。超過50mg的劑量只檢查了少數劑量，因此在較高劑量範圍內，估計值不太精確。

圖2 SSRI的劑量-結果關係

劑量與不良反應導致的退出率之間呈指數-線性關係，從安慰劑的1。0增加到40mg時的1。94 （95% CI 1。63-2。31），並在最大劑量（80mg）時增加到3。73（2。42-5。76）。無論何種原因，劑量和退出之間的聯絡反映了由於缺乏療效和低耐受性而退出，表明最佳接受範圍在20mg至40mg之間。

表2 不同劑量的SSRIs，文拉法辛和米氮平的療效、耐受性和可接受性的相對風險（RRs）和風險差異（RDs）

每個SSRI的劑量和三個結果之間的劑量-結果曲線，與其95%的CIs基本重疊，這表明SSRI類藥物在劑量-結果關係上幾乎沒有異質性。

文拉法辛和米氮平的劑量-結果關係分別見圖3和圖4。在75-150mg時，文拉法辛的療效急劇增加，而在較高劑量（即151-375mg）的情況下則適度增加；而米氮平在增加到30mg時療效增加，然後下降。隨著這兩種藥物劑量的增加，由於不良反應而導致的退出量急劇增加，導致劑量可接受曲線在較低處呈凸形，在這兩種情況下，與20-40mg氟西汀當量近似。

圖3 文拉法辛的劑量-結果關係

圖4 米氮平的劑量-結果關係

劑量-緩解關係與劑量-反應關係在SSRI類藥物、文拉法辛和米氮平中表現出相同的趨勢。

討論

該研究對最常用的抗抑鬱藥進行了全面的劑量反應薈萃分析。對於SSRI，在氟西汀當量20mg-40mg劑量範圍內，反應的可能性增加，在最高劑量（最高80mg）範圍內，更高劑量的反應率沒有進一步增加甚至輕微下降。不良反應導致的退出率隨著劑量的增加呈陡峭的線性到指數增長。因此，所有原因（包括缺乏療效和不良反應）導致的退出率在20mg-40mg之間最低。文拉法辛與米氮平的量效關係略有差異；然而，所有藥物在其許可劑量範圍的較低端均顯示出最佳可接受性。

這些結果與精神藥理學研究相一致。Meyer及其同事使用PET掃描顯示，在西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林和文拉法辛最低治療劑量下，約80%的5-羥色胺轉運蛋白佔位，劑量的進一步增加僅導致轉運蛋白佔位率的小幅增加。

我們的資料還表明，轉運蛋白佔用率增加到80%以上並不會導致更大的治療效果。類似地，常規抗精神病藥需要約70％的多巴胺D2受體佔有率才能達到治療效果。更大的D2佔用率不會增加療效，反而會增加副作用的發生率。

文拉法辛是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，僅在較高劑量（例如每天225 mg和375mg）下，功能性去甲腎上腺素再攝取阻滯才可能出現。這種雙重作用可能是觀察到的高劑量文拉法辛藥效增加的原因。

米氮平具有更復雜的精神藥理特性，其抗抑鬱作用的確切機制尚不清楚。米氮平被認為透過拮抗中樞a2-腎上腺素能自受體和異受體，增加去甲腎上腺素和5-羥色胺的釋放。它還對某些5-羥色胺（5-HT）受體亞型（5-HT2A、5-HT2C和5-HT3）表現出拮抗作用，同時整體增加突觸後5-HT1A受體的啟用。

總之，研究分析顯示，在20-40mg氟西汀當量下，療效的劑量依賴性是最高的，超過此劑量後，SSRIs或米氮平的療效沒有進一步增加，但文拉法辛的療效可能略有增加。在檢查的劑量範圍內，由於不良反應而退出的患者劑量依賴性明顯，治療的整體可接受性似乎在劑量範圍的低端是最佳的。

因此，得出結論，對於大多數接受SSRI、文拉法辛或米氮平作為重度抑鬱症急性期治療的患者，較低的許可劑量範圍可能會達到療效、耐受性和可接受性之間的最佳平衡。臨床指南需要納入這些發現。