多囊腎遺傳幾代就不傳了

導語：

多囊腎病主要致病基因是突變的PKD1或PKD2，其中PKD1突變佔78%，PKD2突變佔15%，

最

終約有50%的患者在60歲前出現腎功能衰竭。迄今沒有一種學說能圓滿解釋常染色體顯性多囊腎病的發病機制，且根據其機制開展的靶向臨床研究未能取得理想療效。

01

常染色體顯性多囊腎病，一種遺傳性腎病，日常生活中讓患者很困擾

1、多囊腎病的概述

常染色體顯性多囊腎病的特徵是雙腎多發性

進行性囊腫生長

，腎實質破壞，腎功能減退，還可引起

肝囊腫

以及顱內動脈瘤等腎外病變。編碼多囊蛋白-1（PC1）和多囊蛋白-2（PC2）的PKD1和PKD2基因突變分別

導致

了78%和15%的常

染

色體顯性

多囊腎病病例，還有約

7%-8%

的病例未檢測到以上兩種基因突變。近年來，有研究發現DNA11和GANAB基因與未檢測到突變的病例有關。

2、多囊腎病的發病機制

多囊腎病的發病機制複雜，基因突變

激

活cAMP

、Akt及mTOR等訊號通路，繼而啟用水通道蛋白，促進囊液分泌，並導致囊腫襯裡

上皮細胞增殖

。需要後天體細胞的另

一個等位基因

也出現突變（二次打擊），才能致病。此外，纖毛致病學說則認為腎小管初級纖毛在囊腫發生發展中發揮了重要作用。

3、炎症的作用

近年來，關於炎症在常染色體顯性多囊腎病中的作用愈發

受到重視

，它既是囊腫形成的驅動力，也是囊腫生長造成的

病理結果

。成纖維細胞、炎細胞和腎小管上皮細胞產生多種

細胞因子

，啟用包括JAK-STAT和NF-κB在內的多種

訊號通路

，促進囊腫生長和間質纖維化。

TNF-α作為一種重要的炎症因子，在

常染色體顯性

多囊腎病腎組織中表達顯著上調，且與病情進展成正相關。有研究表明TNF-α能透過Akt/mTOR和ERK/MAPK/Cdk2訊號通路促進囊腫襯裡

上皮細胞增殖。

02

多囊腎病和腫瘤之間的聯絡，患者需要提高警惕，以下4點應該知道

1、“二次打擊”致病學說

“二次打擊”學說是腫瘤發病的

經

典機制

。以與VHL基因相關的腫瘤疾病為例，患有

VHL疾病

的人出生時帶有一個失活的VHL基因，而其等位

基因正常

，由於體細胞突變另一個基因功能喪失即“二次打擊”

導致發病。

學者認為，在常染色體顯性

多

囊腎病

中同樣存在“二次打擊”。常染色體顯性多囊腎病的一個特徵是雖然患者攜帶雜合種系突變，但只有

少部分

的腎小管上皮細胞變成囊性上皮。

二

次打擊

學說解釋了這種局灶性的病變發生。體細胞突變使正常等位基因失活，使致病基因的功能喪失從50%變為

100%。

2、細胞增殖

不受限制的細胞增殖是常染色體顯性多囊腎病和

腫瘤

共有的特點，囊腫襯裡上皮細胞及

非囊性上皮細胞

、間質細胞的增殖率都明顯高於正常腎臟組織的

對照細胞

。與增殖相關的生物訊號主要與跨膜受體酪氨酸激酶啟動的級聯反應有關。腫瘤細胞發生體細胞基因突變後，直接或間接觸發跨膜

受體酪氨酸激酶，

啟用下游訊號通路。

跨膜受體酪氨酸激酶在各種人類腫瘤如

卵巢癌、

結腸癌、乳腺癌和肺癌中表達升高，訊號通路的

過度啟用

也是一種導致過度增殖的致病事件，被認為是癌症驅動因素。有絲分裂訊號通路的啟用也與細胞增殖密切相關。腫瘤細胞的增殖主要由細胞週期程序驅動，依賴於週期蛋白與週期蛋白依賴性

蛋白激酶的結合。

3、細胞凋亡

凋亡是生物體控制細胞數量的

重要機制

。凋亡缺陷是腫瘤的標誌。在腫瘤發生的多個階段，都能觀察到促凋亡基因的表達下調，而抑制凋亡的基因

表達上調，

細胞凋亡不足而得以存活，從而促進了

腫瘤的發生。

透過高表達凋亡抑制基因，下調細胞凋亡相關

誘導基因

的表達，會促進腫瘤細胞發生克

隆性增殖，

進一步促進腫瘤生長。選擇性地抑制抗凋亡基因也為腫瘤的治療帶來了新的機會。在常染色體顯性多囊腎病的

發病過程中

，可能存在不充分的細胞凋亡，導致囊腫細胞增殖、

囊

腫生長

和腎功能丟失。

4、多囊腎病和腫瘤的聯絡

常染色體顯性多囊腎病患者的囊腫中觀察到了諸如簇狀增生等腎癌

癌前病變

，因此認為該群體患腎透明細胞癌的

風險更高

。常染色體顯性多囊腎病患者相較於非常染色體顯性

多囊

腎病

患者的腫瘤發生率更高，特別是肝癌、結腸癌、腎癌的發生率。因此，在診治常染色體顯性多囊腎病患者的

過程中

，臨床醫師需要警惕腫瘤發生的風險。

03

多囊腎病患者應該何去何從？及時診斷很重要，同時要明確治療方向

1、臨床症狀

常染色體顯性多囊腎病是一種

累積

多個臟器的全身性疾病，其

臨床表現

除了腎臟本身表現以外，還有一些腎外表現以及併發症，也有很多患者終生都沒有明顯的臨床症狀。疼痛是常染色體顯性多囊腎病患者最

常見的症狀。

約有

60%

的患者會出現，有可能出現在疾病的

任何階段

，甚至是腎功能正常的時候。囊腫破裂也與腎臟體積增大有

一定關係

，血尿是多囊腎患者很常見的一個臨床表現。高血壓在

常染色體

顯性多囊腎病患者中也很常見。

在20歲到34歲腎功能正常的

患者中間，

有50%左右的患者會出現不同程度的高血壓，而當該疾病

發展到後期

，高血壓成為了一種較為普遍的症狀。常染色體顯性多囊腎病患者泌尿繫結石的患病率在8%到36%左右，大約為

普

通人群的2倍

。

2、治療策略

常染色體顯性多囊腎病和腫瘤在生物表型、分子調控機制等方面相似性和

密切聯

系

為常染色體顯性多囊腎病的治療提供

了新的策略

。基於兩者在細胞增殖、細胞極性改變等方面的

相似性

，作用於兩者共同機制的藥物如具有延緩腫瘤生長的作用，而抗腫瘤藥物一般都具有較大的毒副作用，對多臟器，特別是腎臟可能具有較大的損害，在制定和選擇相關藥物和治療方案時更應該注重其

精準靶向性。

結語：

常染色體顯性多囊腎病是最常見的一種遺傳性腎臟病，目前尚無明確有效的藥物來治癒疾病。

病情的多變性及無法逆轉性為社會及患者帶來了沉重的經濟及心理負擔，因此尋找一個合適的標誌物用於判斷患者病情進展程度對於多囊腎患者來說顯得尤為重要。