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5T4 ADC

輝瑞終止臨床開發，兩款新晉表現優異

5T4癌胚胎抗原是一種高度糖基化的細胞表面的蛋白質，在非小細胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢上皮癌、宮頸癌、前列腺癌等 80% 實體腫瘤中高表達，在健康組織中不表達或極低表達。因此，5T4被認為是ADC治療的理想靶標。

率先進入臨床試驗的PF-06263507（A1mcMMAF），是輝瑞開發的5T4 ADC藥物，用於治療晚期實體瘤。

其結構由5T4特異性人源化抗體、不可切割的馬來醯亞胺己基（mc）連線子和一甲基金司他丁F（MMAF）組成。

PF-06263507結構

PF-06263507在臨床前研究中被證明單獨或與PI3K/mTOR抑制劑或紫杉烷聯合使用具有出色的體內抗腫瘤活性。

然而，在一項劑量遞增的I期試驗中，PF-06263507沒有觀察到客觀緩解，且觀察到以眼部毒性為主的劑量限制性毒性（DLT）。

現在輝瑞已終止了 PF-06263507的臨床開發。

1.1 Asana公司scFv-Fc抗體偶聯藥物

ASN004是一種靶向5T4的ADC，結合了新型單鏈scFv-Fc抗體、Dolaflexin藥物連線子技術（Mersana Therapeutics）與auristatin衍生物（AF-HPA），DAR比值約為10-12。

ASN004對5T4抗原（Kd<30 pM）具有高親和力，選擇性地結合到表達5T4的癌細胞上並被其內化。

ASN004結構

臨床前研究顯示，具有高藥物抗體比和內吞效率的ASN004在多種腫瘤異種移植小鼠模型中能夠誘導腫瘤消退，比如在A431宮頸癌模型中，實現了完全持久的腫瘤消退。

在頭對頭研究中發現：1）在低5T4/高HER2表達的胃腫瘤模型，ASN004的有效性高於T-DM1（羅氏HER2 ADC）；2）在肺腫瘤模型中，ASN004的有效性比輝瑞的PF-06263507高10倍。安全性方面，ASN004在狨猴中也具有良好的耐受性。

腫瘤異種移植模型中的ASN004

總體來看，

ASN004與PF-06263507的差異

在於：

抗體大小不同（ASN004的scFv-Fc和PF-06263507的IgG分別為110與150 kDa），

較小的體積使得ASN004腫瘤穿透率更高

；

與PF-06263507相比

，ASN004的

DAR高2.5至3倍

；

不同的抗體結構特性（例如，5T4結合親和力、內吞效率）和藥物連線子穩定性（ASN004和PF-06263507分別為可切割與不可切割）等。

另外，值得注意的是，

ASN004中的

細胞滲透性有效載荷能夠誘導旁觀者效應

，而PF-06263507釋放的Cys-mcMMAF有效載荷是帶電分子，預計具有相對較低的細胞滲透性並且無旁觀者殺傷作用。

目前，ASN004正在治療晚期實體瘤的1期研究中進行評估。

1.2 Byondis的5T4 ADC藥物

5T4靶點賽道中另一款ADC也在臨床前研究中表現出優於PF-06263507的有效性，且現在同樣處於1期臨床，那就是荷蘭Byondis公司基於其創新平臺開發的SYD1875。AACR 2021年會上， Byondis彙報了SYD1875的進展。

在5T4低、中、高表達的多種腫瘤細胞系和PDX模型中， SYD1875不僅能夠實現靶向殺傷，也能夠誘導旁觀者效應介導的抗腫瘤活性。並且，SYD1875的

體外細胞毒活性優於已停止臨床開發的PF-6263507

。

SYD1875體外抗腫瘤活性

對食蟹猴的毒性研究顯示，SYD1875具有可接受的毒性和PK譜，遊離毒素水平最低。SYD1875當前正在一項I期首次人體劑量遞增試驗中進行評估（NCT04202705）。

早期的ADC體內穩定性差，在到達目標組織前就釋放出細胞毒素藥物，容易損傷正常組織。

Byondis專有技術平臺ByonZine（基於杜卡黴素）產生的新型ADC，在血液迴圈中高度穩定，如果細胞毒素藥物提前釋放，該藥物會迅速自毀，從而減少其對正常組織的損害並改善治療視窗。

SYD1875利用了帶有兩個工程化半胱氨酸殘基的抗體，與連線子有效載荷vc-seco-DUBA （基於ByonZine）偶聯獲得位點特異性ADC，擁有穩定的理化性質。

SYD1875結構

Byondis B。V原名Synthon Biopharmaceuticals。公司領先專案Trastuzumab Duocarmazine（SYD985）已在美國和歐洲提交上市申請，用於治療HER2陽性乳腺癌。SYD985是一款基於ByonZine平臺開發新型HER2 ADC藥物。

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其它5T4抗體相關技術路徑

雙抗、融合蛋白、CAR-NK

2.1 Aptevo公司4-1BB x 5T4雙抗

ALG。APV-527 是Aptevo和Alligator共同開發的靶向4-1BB x 5T4的雙抗，擬開發適應症為實體瘤。該專案預計將在今年下半年遞交IND申請。

ALG。APV-527結構

ALG。APV-527基於Aptevo 公司ADAPTIR平臺開發，具有獨特的作用機制，

相比於傳統抗體，擁有延長的半衰期、更優的生產特徵、穩定性等

。

為攻克4-1BB單抗在臨床試驗中存在劑量限制性的肝毒性的問題，4-1BB x 5T4雙抗ALG。APV-527可以實現區域性的、靶向驅動的T細胞活化的雙特異性策略，從而透過避免廣泛的T細胞活化和副作用來潛在地最小化全身毒性風險。

對於5T4雙抗的佈局，

艾伯維與Genmab

還曾在2020年6月達成40億美元合作協議（預付款7。5億美元），共同開發後者的三款雙抗藥物，其中就包括一款CD3/5T4雙抗。

圖片來源：Genmab

2.2 NeoTX公司融合蛋白NAP

以色列生物醫藥公司NeoTX Therapeutics開發的NAP（Naptumomab Estafenatox，abr-217620），是由一個抗原結合片段（Fab）與一種金黃色葡萄球菌腸毒素A（SEA/E-120）的突變形態（estafenatox）組成。NAP的Fab可識別腫瘤相關癌胚抗原5T4，而Sag部分選擇性地與T細胞受體β變數 （TRBV） 7-9結合。

在臨床前和臨床研究中，NAP已被證明可以誘導特定的T細胞擴增、啟用和浸潤到腫瘤中。

NAP作為單藥療法，以及與化學療法、檢查點抑制劑和其他療法相結合具有很大的治療潛力。

目前，NAP正在與阿斯利康公司的檢查點抑制劑Imfinzi（durvalumab）相結合，在治療晚期實體瘤患者的1b期劑量遞增試驗中評估療效。

2.3 英百瑞現貨型5T4 CAR-NK

英百瑞自主研發的CAR-raNK療法”IBR854細胞注射液”是非病毒修飾、非基因編輯方法的通用型CAR-NK細胞藥物。

英百瑞在CAR-NK的產品設計上結合了ADC的思路。CAR-raNK，即

偶

聯抗體導向的即用型同種異體自然殺

傷細胞

，透過連線子

將靶向腫瘤抗原的特異性抗體與NK細胞進行化學/共價偶聯

，把NK細胞帶到腫瘤部位，然後進行定點清除，殺死腫瘤細胞。並且，抗體和癌細胞結合本身就可以觸發NK細胞的殺傷，即ADCC效應，這將增強對腫瘤細胞的殺傷效果。

IBR854在國內開展了治療區域性晚期或轉移性實體瘤的IIT臨床試驗。初步結果顯示，受試者接受IBR854給藥後反應良好，未出現劑量限制性毒性（DLT），無 CRS 發生。

今年2月，英百瑞生物完成2。3億人民幣A輪融資，將推動包括IBR854在內的CAR-NK和NK細胞治療藥物進入到IND階段。

SUMMARY

小結

雖然輝瑞在5T4 ADC上未能成功進展，但賽道另兩位新晉選手展現出強勁優勢。除了ADC，另有5T4雙抗、融合蛋白、CAR-NK等多種藥物型別齊發力。5T4作為新一代靶點，目前全球在研管線不是很密集，但多個專案的已有資料為其進一步臨床推進提供了支

持。

推薦閱讀：

研究報告 | 5T4靶點在研現狀

參考資料：

1。AACR 2021 poster SYD1875 （byondis。com）

2。Antitumor activity of a 5T4 targeting antibody drug conjugate with a novel payload derived from MMAF via CLock linker DOI： 10。1002/cam4。2066

3。First-in-human trial of an anti-5T4 antibody-monomethylauristatin conjugate， PF-06263507， in patients with advanced solid tumors DOI： 10。1007/s10637-016-0419-7

4。ASN004， A 5T4-targeting scFv-Fc Antibody-Drug Conjugate with High Drug-to-Antibody Ratio， Induces Complete and Durable Tumor Regressions in Preclinical Models DOI： 10。1158/1535-7163。MCT-20-0565