濃聚效應是什麼

惡性腫瘤不僅是一種遺傳性疾病，也是一種代謝性疾病，體現在即使在氧氣供應充分的情況下，惡性腫瘤細胞也主要進行糖酵解，促進乳酸分泌，該現象稱為 “Warburg效應”

————摘自Nature Milestones in Cancer

前世：Warburg效應的發現

Warburg是20世紀初的一位德國科學家，他是首位研究海膽卵的科學家，但在1923年，他把注意力轉向鼠腫瘤。這一轉變對腫瘤生物學學科產生了持久的影響，特別是在理解腫瘤細胞的能量產生和使用方面。Warburg注意到，肝癌細胞的糖酵解活性較正常肝細胞活躍，提出：腫瘤細胞即使在有氧環境下也選擇糖酵解作為主要合成 ATP 的方式，這就是著名的

Warburg效應，

又叫

有氧糖酵解

。其具體表現為葡萄糖攝取率高，糖酵解活躍，代謝產物乳酸含量高。糖酵解消耗更多葡萄糖，但產生的ATP數量比較少。腫瘤細胞利用特殊的代謝方式獲得能量和構築細胞結構的材料，以滿足細胞無限制的增殖。1931年，德國生理學家Otto Warburg因為發現細胞代謝關鍵的酶而獲得諾貝爾醫學生理學獎。腫瘤細胞能量代謝異常也被列為腫瘤的十大特徵之一［1］

腫瘤的十大特徵

在腫瘤組織中，儘管有充足的氧氣供應，糖酵解在ATP的生產中仍然佔據著主導地位。然而

為何腫瘤細胞不走高效的氧化磷酸化，而走低效的有氧糖酵解？

正常分化的細胞主要依靠線粒體的氧化磷酸化為細胞供能，而大多數腫瘤細胞則依賴有氧糖酵解，有氧糖酵解產生 ATP 的效率很低，但卻賦予腫瘤細胞很多優勢，這種能量底物消耗大而供能少的特殊代謝方式導致不可逆的腫瘤惡病質。

細胞的生理狀態分“功能態”和“增殖態”，所謂的功能態，就是指細胞在執行除了細胞分裂以外的功能，例如，心肌細胞和肌肉細胞的收縮運動，肝細胞分解各種有毒物質和合成白蛋白等；所謂的增殖態，就是指細胞只在執行細胞分裂的各個週期。

處於功能態的細胞，會提高ATP的生成，促進分解代謝以保證有足夠的能量供應細胞執行功能態；而處於增殖態的細胞，會降低ATP的生成，促進合成代謝以保證有足夠的營養物質供應細胞執行增殖態。

我們都知道腫瘤細胞無規律增殖，且不再執行既定的生物學功能，是處於 “增殖態”的細胞。

為了促進腫瘤細胞的快速增殖，“貪吃”的腫瘤細胞依賴於糖酵解，糖酵解是一種很容易被癌細胞利用以獲得生長和擴散的能量的原始代謝途徑[2]。

目前有許多假說嘗試解釋這個現象，其中兩種比較突出：一是透過消耗過多的葡萄糖，癌細胞可能改變腫瘤微環境中獲得生長優勢的正常細胞；二是在維持一個占主導地位的糖酵解過程中，癌細胞改變糖代謝的表達或功能可以促進腫瘤的發展。

諾獎Warburg效應

今生：Warburg效應的應用PET-CT/Uro-PET™

糖是癌細胞的主要食物，糖類進入人體後會被水解成葡萄糖，我們身體的所有細胞（包括癌細胞）都需要葡萄糖來提供能量。癌細胞很“霸道”，它吸收葡萄糖的能力是正常細胞的10倍以上，但它只利用葡萄糖5%左右的熱量就會產生大量的乳酸，乳酸會抑制T細胞的活性，加速癌細胞的生長。由於癌細胞對葡萄糖貪得無厭，所以透過定位人體細胞消耗大量葡萄糖的區域就可以幫助識別

腫瘤細胞

。基於這一特性，用放射性核素標記的葡糖糖作為顯像劑（即18F-FDG）注射到體內可使其在腫瘤等病變組織中濃聚，從而在影象中呈現出一個明亮的點，這就是PET-CT

。

PET-CT的主要價值，是用於已經得癌症的患者。

尤其在對腫瘤的分期、轉移、復發和療效的判定方面具有獨特的優勢。但並不適用於普通人群的一般性篩查，其原因很多，包括檢測費用昂貴、檢測早期癌症準確性差，且受檢者在檢查過程中會受到一定量的輻射

。

有文獻報道大多數糖酵解酶和轉運蛋白的過表達導致了腫瘤糖酵解活性增高 ，尤其是己糖激酶2（HK2）的明顯高表達，可以影響腫瘤的糖酵解，進而影響腫瘤的增殖［3， 4］。近日，由復旦大學生物醫學研究院施奇惠教授團隊在美國化學會雜誌《Analytical Chemistry》發表了題為“利用己糖激酶2與單細胞測序結合檢測尿液中罕見惡性細胞對非侵襲性膀胱癌的診斷和篩查Single-cellsequencing-enabled hexokinase 2 assay fornoninvasivebladder cancer diagnosisand screening by detecting rare malignantcells inurine”的論文。該研究透過檢測己糖激酶2 （HK2）+單細胞測序（Single-cell sequencing，SCS）技術，對尿液中脫落腫瘤細胞（exfoliated tumor cells ，ETCs）的準確識別，從而提高膀胱癌早期篩查和診斷的精準度。特別是在沒有臨床證據的低級別和早期腫瘤中，透過大規模的單細胞測序，驗證了HK2作為一種新型的、具有單細胞特異性的ETC標記物其可靠性高於90%

［5］。

己糖激酶與葡萄糖代謝

浚惠生物開發的Uro能™（Uro-PET™ ）是全球首個驗證了Warburg效應用於體液樣本鑑別腫瘤細胞的創新應用，使用與PET/CT相同原理的葡萄糖高代謝特異性標誌物HK2，對尿液脫落細胞中葡萄糖高攝取的細胞進行熒游標記，透過自動分析輔助軟體識別被標記細胞，達到精準檢測腫瘤細胞的要求，相當於體外給每個細胞做PET- CT，首先應用在無創檢測膀胱癌上。該檢測無創安全且高特異性和靈敏度，

面向上百萬膀胱癌患者的隨訪、數千萬血尿高危人群的輔助診斷、超過億萬吸菸人群的健康篩查，市場潛力巨大。

Warburg效應的應用PET-CT/Uro-PET™

參考文獻：

1。 Hanahan， D。 and R。 Weinberg， Hallmarks of cancer： the next generation。 Cell， 2011。 144（5）： p。 646-74。

2。 Vander Heiden， M。， L。 Cantley， and C。 Thompson， Understanding the Warburg effect： the metabolic requirements of cell proliferation。 Science （New York， N。Y。）， 2009。 324（5930）： p。 1029-33。

3。 Bennett， N。K。， et al。， Defining the ATPome reveals cross-optimization of metabolic pathways。 Nature Communications， 2020。 11（1）： p。 4319。

4。 羅貴娟 and 繆明永， 己糖激酶Ⅱ與腫瘤研究進展。 中華普通外科學文獻（電子版）， 2013。 7（01）： p。 56-60。

5。 Wang， Z。， et al。， Single-Cell Sequencing-Enabled Hexokinase 2 Assay for Noninvasive Bladder Cancer Diagnosis and Screening by Detecting Rare Malignant Cells in Urine。 Analytical chemistry， 2020。 92（24）： p。 16284-16292。

關於浚惠

全球領先的單細胞診斷企業，基於“糖代謝標記物”和“單細胞測序”組合技術搭建的蛋白+分子單細胞診斷PET-seq平臺，在《PNAS》、《Nature Communications》和《Analytical Chemistry》 發表論文，研發了尿液、體液、血液等產品線，儀器和部分試劑盒已獲得NMPA認證（檢測儀器是NMPA批准的首個單細胞儀器），尿液檢測膀胱癌產品亮相2019克利夫蘭全球醫學創新峰會、獲得2020 工博會高校展區最高獎-特等獎

關於Uro能™

Uro能™產品展示

Uro能™是浚惠生物基於全球領先的單細胞診斷PET-seq平臺研發的創新產品，透過“糖代謝標記物+單細胞測序”組合技術實現尿液無創檢測尿路上皮腫瘤，已獲藥監局批准上市，靈敏度和特異性接近90%，效能全球領先，獲得《2020年工博會》高校組最高獎-特等獎，登臺《2019克利夫蘭醫學創新峰會》、《2020國際液體活檢大會》等世界頂級大會介紹產品

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