奧希替尼怕曬嗎

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今天

劑量標準研究

作為第三代EGFR-TKI代表的奧希替尼已經在既往的臨床試驗中表現出來良好的入腦效果。（詳見文章：奧希替尼治療EGFR陽性非小細胞肺癌腦膜轉-BLOOM研究結果釋出）很多腦膜轉患者都將奧希替尼160mg作為治療的標準起始劑量。那麼這個劑量究竟是不是最佳選擇呢？AURA研究腦膜轉亞組分析就試圖就這一問題進行回答。

AURA系列研究是第三代EGFR靶向藥物奧希替尼標準劑量（80mg/日）治療經第一/二代靶向藥物治療進展的T790M突變陽性非小細胞肺癌患者系列研究。

筆者從AURA2， AURA3， AURA17以及AURA extension中篩選出了共計22名腦膜轉患者，進行了回溯性分析，並發表在了2020年的Journal of Thoracic Oncology雜誌上。

入組標準

1。 患者大於18歲，WHO PS評分0-1分

2。 符合AURA系列試驗的入排標準

3。 雙盲獨立評估小組（BICR）證實的影像學腦實質或者腦膜轉移

4。 雙盲獨立評估小組（BICR）證實的影像學腦膜轉移

我們不難發現相比BLOOM研究，AURA並未要求腦脊液檢測證實腦膜轉移或者任何神經功能的評估。

基線特徵

入組患者亞裔佔比82%（18/22），女性佔比59%（13/22），中位年齡58歲（36-80）。所有患者（100%）均經過一、二代靶向藥治療後進展，所有患者（100%）均有T790M突變。有64%的患者（14/22）接受過系統化療，41%的患者（9/22）接受過放療，14%的患者（3/22）接受過全腦放療。這些腦膜轉的患者中，有82%的患者（18/22）合併有腦實質轉移。

試驗結果

腦膜轉移的客觀緩解率ORR達到52%（95%置信區間，32-76）；

中位無進展生存期PFS達到11.1個月（95%置信區間，4.6個月-不可測量）

；

中位整體生存期OS達到18.8個月（95%置信區間，6.3個月-不可測量）。

從確診開始至奧希替尼起效的中位反應時間月8。7周，由於試驗仍未結束，目前整體的有效時間未知，但可以看到9個月時，仍有60%的患者腦膜轉移保持穩定，未進展（95%置信區間， 33-79）。

在12位（55%）腦膜轉移獲得客觀緩解的患者中，經過治療有6位達到了

CR

（完全緩解）；另外6位到達了PR（部分緩解）。有10位患者（45%）腦膜轉症狀未緩解，其中8位

SD

（疾病穩定）狀態大於6周；2位PD疾病進展。

安全性終點

所有患者均有不良反應，最常見的是腹瀉和面板乾燥（27%），食慾減退（23%）以及頭痛（23%）。10位患者發生了三級或以上不良事件，研究者認為其中4位與奧希替尼有關。

我們來看一個具體的患者病例，A圖紅色箭頭所示患者右側大腦皮層腦膜轉移影像學證據，經過30周的奧希替尼80mg日劑量治療，

B圖上完全消失，達到CR標準。

討論

相比每日劑量160mg的BLOOM研究62%的ORR，和幾乎相似的中位PFS及OS，不得不說AURA研究引發了我們對於奧希替尼治療腦膜轉的劑量問題的思索。

讓我們再從資料上回顧一下這兩個研究：

研究者對比BLOOM和AURA研究，進行了奧希替尼藥物劑量與療效之間的迴歸分析，發現

兩者並無相關性！也就是說加量服用奧希替尼並沒有提高療效

。

但是似乎從資料上看，AURA甚至獲得了更長的生存期，這又是為什麼呢？

我們仔細看一下入組標準，不難發現，AURA排除了PS評分2分的患者，這實際上排除了很大一部分我們在臨床治療中見到的腦膜轉患者。他們往往身體狀態已經比較差，出現了神經功能症狀，而BLOOM研究入組的患者中有51%都是2分，自然最後的資料上沒有AURA那麼驚豔了。

還有一個主要區別就是AURA入組的患者全部有T790M突變，而BLOOM研究無論有否T790M，只要腦脊液檢查確診腦膜轉移即可入組。這一結果是否說明對於有T790M突變的腦膜轉患者來說，80mg每日劑量已經足夠？還需要更多的前瞻性臨床研究來證實。

總結

透過對AURA和BLOOM的對照分析，似乎我們得出一個“想吃幾片就吃幾片，豐簡隨己”的結論。不過從患者角度出發，在不考慮藥物可及性及經濟可承受的因素，如果疑似腦膜轉患者每天一片奧希替尼不能有效控制症狀的話，可以加倍服用奧希替尼，畢竟在這個時候控制住症狀是最重要的，而且副作用也並沒有增加多少。

簡單一句話“一片不夠，就用兩片”。

參考文獻

Ahn M-J， Chiu C-H， Cheng Y， Han J-Y， Goldberg SB， Greystoke A， Crawford J， Zhao Y， Huang X， Johnson M， Vishwanathan K， Yates JWT， Brown AP， Mendoza-Naranjo A， Mok T， Osimertinib for patients with leptomeningeal metastases associated with epidermal growth factor receptor T790M positive advanced NSCLC： the AURA LM analysis， Journal of Thoracic Oncology （2020）

免責宣告：

本文僅代表作者個人對文獻的解讀和理解，不代表任何集體或者官方觀點，也不可作為臨床證據和治療依據。