一天晚上我在家開啟《科學》雜誌時，一項新研究的標題中一個陌生的詞引起了我的注意：多巴胺化。該術語是指大腦化學多巴胺除透過突觸傳遞訊號外，還可以進入細胞核並控制特定基因的能力。在閱讀本文時，我意識到它完全顛覆了我們對遺傳學和藥物成癮的理解。對酒精和可卡因等成癮藥物的強烈渴望可能是由多巴胺控制基因引起的，這些基因改變了大腦回路，這些基因是成癮的基礎。有趣的是，這些結果也為為什麼治療嚴重抑鬱症的藥物通常必須在服用幾周後才有效做出了回答。我對這一驚人發現感到震驚，但是要真正理解它，我首先必須瞭解一些東西。

我的生物學教授戴維·蘭格（David Lange）曾經說過：“大學裡學到的一半是錯誤的。” “問題是，我們不知道哪一半。”他是說得太正確。我被教導嘲笑讓-巴蒂斯特·拉馬克（Jean-Baptiste Lamarck）及其他的理論，即透過生活經驗獲得的特質可以傳遞給下一代。愚蠢的傳統例子是，長頸鹿媽媽伸脖子吃高高在上的樹葉，導致幼小長頸鹿有長長的脖子。然後生物學家發現我們確實可以繼承父母在生活中獲得的特徵，而無需改變我們基因的DNA序列。這全都歸功於稱為表觀遺傳學的過程—— 一種基因表達形式，可以繼承但實際上不是遺傳密碼的一部分。事實證明，大腦化學物質（如多巴胺）起著作用。

所有遺傳資訊都編碼在我們基因的DNA序列中，而性狀則透過卵子與精子之間的基因隨機交換來傳遞，從而激發了新的生命。遺傳資訊和說明以DNA的長雙螺旋鏈上四個不同分子（縮寫為A、T、G和C的核苷酸）的序列編碼。線性編碼很長（每個人細胞約1。83米長），因此它整齊地纏繞在蛋白質線軸上，類似於磁帶纏繞在盒式磁帶中的線軸上的方式。

遺傳基因被啟用或失活，以從受精卵中構建出獨特的個體，但是細胞在整個生命中也會不斷地開啟或關閉特定基因，從而使細胞需要發揮功能。當一個基因被啟用時，特殊的蛋白質會鎖在DNA上，讀取那裡的字母序列，並以信使RNA的形式一次性複製該序列。然後，信使RNA將遺傳指令穿梭到細胞的核糖體中，核糖體破譯密碼並製造出基因所指定的蛋白質。

但是，如果沒有獲得DNA的支援，這些都不起作用。以此類推，如果磁帶仍然緊緊纏繞，您將無法讀取磁帶上的資訊。表觀遺傳學的工作原理是透過解開帶子或不纏繞帶子來控制執行哪些遺傳指令。在表觀遺傳中，DNA密碼不會改變，但可以訪問。

這就是為什麼即使每個細胞都有相同的DNA，我們體內的細胞也可能如此不同的原因。如果DNA不能從其各個線軸上解開，這種蛋白質稱為組蛋白，那麼細胞器就無法讀取隱藏的密碼。因此，例如會形成紅血球的基因在成為神經元的細胞中被關閉。

細胞如何知道要讀取哪些基因？特定基因的DNA纏繞的組蛋白線軸帶有特定的化學標籤，例如分子便利貼。該標記指導其他蛋白質“捲軸帶”，並從該組蛋白上解開相關的DNA（或者不滾動，取決於標籤）。

我們仍在繼續探索，這是一個令人著迷的過程，但是我們從未想到過，似乎無關的大腦化學物質也可能會起作用。神經遞質是在神經元之間傳遞訊號的專門分子。神經元之間的這種化學訊號傳遞使我們能夠思考、學習、體驗不同的情緒，並且當神經遞質訊號傳遞出錯時，就會遭受認知困難或精神疾病。

5-羥色胺和多巴胺是著名的例子。兩者都是單胺類，一類神經遞質與諸如抑鬱症、焦慮症和成癮症等心理疾病有關。5-羥色胺有助於調節情緒，被廣泛稱為“ 5-羥色胺再攝取抑制劑”的藥物有效治療慢性抑鬱症。我們認為它們透過增加大腦中5-羥色胺的水平發揮作用，從而促進控制情緒、動機、焦慮和獎勵的神經迴路中神經元之間的交流。當然可以，但這很奇怪，但奇怪的是，這種藥物通常需要一個月或更長時間才能緩解抑鬱症。

另一方面，多巴胺是大腦獎勵迴路中起作用的神經遞質。當我們擊中賓果遊戲時，會欣喜若狂。幾乎所有的成癮性藥物，例如可卡因和酒精，都會增加多巴胺水平，而化學誘導的多巴胺獎賞會導致進一步的藥物渴望。較弱的獎勵機制可能是導致抑鬱症的原因，這將有助於解釋為什麼患有抑鬱症的人可以透過服用能增強多巴胺的非法藥物來自我治療。

但是，（正如我在閱讀了多巴胺化論文後發現的那樣），去年由西奈山伊坎醫學院的神經科學家Ian Maze領導的研究表明，血清素具有另一種功能：它可以充當分子便利貼中的一種。具體來說，它可以與一種稱為H3的組蛋白結合，該組蛋白控制負責將人類幹細胞（所有細胞的前身）轉化為血清素神經元的基因。當5-羥色胺與組蛋白結合時，DNA解開，開啟指示幹細胞發育成5-羥色胺神經元的基因，同時透過保持其DNA緊密纏繞而關閉其他基因。（因此從未見過5-羥色胺的幹細胞會變成其他型別的細胞，因為將其轉化為神經元的遺傳程式並未啟用。）

這一發現啟發了Maze的團隊想知道多巴胺是否可能以類似的方式起作用，從而調節與吸毒和戒毒有關的基因。在使我感到驚訝的四月科學論文中，他們表明，將5-羥色胺與H3結合的酶也可以催化多巴胺與H3的結合——據我所知，這一過程稱為多巴胺化。

這些結果共同代表了我們對這些化學物質的理解發生了巨大變化。透過與H3組蛋白結合，5-羥色胺和多巴胺可以調節DNA向RNA的轉錄，從而調節特定蛋白質的合成。這使神經科學中的這些眾所周知的特徵變成了雙重媒介，顯然充當神經遞質，也充當表觀遺傳學的秘密大師。

Maze的團隊自然會開始探索這種新的關係。首先，他們檢查了可卡因使用者的死後腦組織。他們發現大腦中多巴胺神經元簇中H3的多巴胺化量減少，該區域已知對成癮很重要：腹側被蓋區或VTA。

不過，這只是一個令人著迷的相關性，因此，為了弄清楚可卡因的使用是否確實會影響這些神經元中H3的多巴胺化，研究人員對大鼠自行服用可卡因前後10天進行了研究。就像人類可卡因使用者的大腦一樣，H3的多巴胺化也下降在大鼠VTA的神經元內。研究人員還發現，將大鼠從可卡因撤出後一個月就出現了反彈作用，與對照動物相比，這些神經元中H3的多巴胺化程度更高。這種增加對於控制開啟或關閉哪些基因，重新佈線大腦的獎勵電路以及在戒斷期間引起強烈的藥物渴望方面可能是重要的。

最終，看起來多巴胺化（不僅是大腦中典型的多巴胺功能）可能控制著尋求藥物的行為。長期使用可卡因會改變大腦獎勵路徑中的神經迴路，使電路正常運作所必需的藥物穩定攝入。這需要開啟和關閉特定基因以使蛋白質適應這些變化，這是由多巴胺作用於H3而不是DNA序列變化驅動的表觀遺傳機制。

為了驗證這一假設，研究人員透過用不與多巴胺反應的另一種氨基酸取代了多巴胺附著的氨基酸，對大鼠的H3組蛋白進行了遺傳修飾。這阻止了多巴胺化的發生。可卡因的退出與數百條涉及重新連線神經迴路和改變突觸連線的基因的讀數變化有關，但在防止多巴胺化的大鼠中，這些變化被抑制。此外，VTA神經元的神經衝動放電減少了，它們釋放的多巴胺減少了，這表明這些遺傳變化確實影響了大腦的獎賞迴路操作。這可能解釋了為什麼患有藥物濫用症的人渴望在戒斷期間提高大腦中多巴胺水平的藥物。最後，在隨後的測試中，轉基因大鼠表現出更少的可卡因尋找行為。

簡而言之，單胺神經遞質控制基因的表觀遺傳調控的發現對於基礎科學和醫學而言是具有變革性的。這些實驗表明，透過調節成癮的神經迴路，多巴胺對H3的標記確實是藥物尋找行為的基礎。

同樣令人興奮的是，考慮到多巴胺和5-羥色胺訊號傳導在其他神經系統和心理疾病中的關鍵作用，其影響可能遠遠超過成癮。的確，Maze告訴我，他的團隊的最新研究（尚未發表）還在重度抑鬱症患者的腦組織中發現了這種表觀遺傳標記。也許這種聯絡甚至解釋了抗抑鬱藥為何需要這麼長的時間才能有效：如果這些藥物透過啟用這種表觀遺傳過程而起作用，而不僅僅是提供大腦缺失的5-羥色胺，那麼這些遺傳改變可能需要幾天甚至幾周的時間才能顯現出來。

展望未來，Maze想知道是否還會對其他成癮性藥物（包括海洛因、酒精和尼古丁）產生這種表觀遺傳變化。如果是這樣，基於這種新發現的表觀遺傳過程的藥物最終可能會導致對許多型別的成癮和精神疾病進行更好的治療。

在與研究伴隨的評論中，巴黎索邦大學的讓·安託萬·吉羅特做出了最後一個有趣的觀察。我們知道，典型的神經衝動放電是透過引起最終到達細胞核的神經元內部鈣濃度動態變化的連鎖反應而起作用的。但是吉羅指出，催化多巴胺與H3結合的酶也受細胞內鈣水平的調節。這樣，神經元之間的電顫動被傳遞到細胞核，這表明由行為驅動神經活動可以將多巴胺表觀遺傳標記附著在負責尋找藥物行為的基因上。這就是一個人在生活中的經歷如何選擇哪些基因被讀出，哪些沒有。