編者按

乳腺癌是女性最常見的癌症，在我國女性中，乳腺癌佔所有新發癌症的16。72%，且均呈上升趨勢［1］。對於HR+/HER-2-乳腺癌患者來說，內分泌治療扮演著非常重要的角色。近年來CDK4/6抑制劑為HR+患者帶來了福音，CDK4/6抑制劑單藥治療與聯合內分泌治療已經用於晚期乳腺癌的治療。本期特別邀請到

浙江省腫瘤醫院乳腺外科丁小文教授，浙江省腫瘤醫院乳腺外科莫文菊教授，中國科學院大學寧波華美醫院乳腺外科史生鴻教授，寧波市醫療中心李惠利醫院乳腺外科丁錦華教授

分享關於CDK4/6抑制劑在乳腺癌全程治療中的最新進展。

01

莫文菊教授：CDK4/6抑制劑在早期乳腺癌中取得突破性進展

早期乳腺癌最大目標是治癒，CDK4/6抑制劑作為抗乳腺癌中的新興藥物，在早期乳腺癌治療中取得了突破性進展。PALLAS研究表明

［2］

，在輔助內分泌治療基礎上聯合哌柏西利強化治療2年並不能降低Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者復發、轉移風險。隨後PENELOPE-B研究同樣也公佈了其陰性結果。但在Monarch E研究中，阿貝西利聯合內分泌治療使HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者獲益

［3］

（圖1）。尚待公佈的瑞波西利研究結果亦將為CDK4/6抑制劑降低早期乳腺癌的復發風險提供依據。

研究者們認為造成不同結局的原因有以下幾種。第一，入組人群標準不同，Monarch E研究均為具有高危復發風險早期HR+/HER2-乳腺癌患者，而PALLAS研究高危人群僅佔58。7%。第二，給藥模式不同，阿貝西利採取連續給藥模式（150mg bid連續服用），而哌柏西利則採用間斷給藥模式（125mg，連續用藥三週，停藥一週）。此外，有學者也認為哌柏西利對CDK4與CDK6抑制效能相近，而阿貝西利對CDK4比CDK6抑制效能更強。因此，CDK4/6抑制劑在早期乳腺癌的應用中可能要參考Monarch E研究中入組的標準，篩選高危人群應用CDK4/6抑制劑進行強化。

CDK4/6抑制劑最常見的不良反應是中性粒細胞減少，但相對可控。對比其他CDK4/6抑制劑，阿貝西利還具有抑制CDK9的作用，腹瀉方面也備受關注，但隨著時間延長，患者可建立耐受。

圖1 Monarch E研究阿貝西利聯合內分泌治療在早期乳腺癌中獲益［3］

02

史生鴻教授：CDK4/6抑制劑聯合內分泌用藥在晚期乳腺癌療效顯著

目前能夠證實CDK4/6抑制劑聯合內分泌藥物療效的研究主要有以下幾種，MONALEESA-7試驗中，證明了瑞博西利聯合非甾體芳香化酶抑制劑或者他莫昔芬內分泌治療的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）獲益具有統計學意義［4］。MONALEESA-2 試驗是評估瑞博西利聯合來曲唑一線治療HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的療效，該研究也證實試驗組的中位OS為63。9個月，較安慰劑組改善12。5個月［5］。

在二線治療的研究中MONALEESA-3：瑞博西利或安慰劑+氟維司群治療男性或絕經後女性726例，中位無進展生存20。5比12。8個月，也證明瑞博西利聯合氟維司群或可成為HR+/HER2-晚期乳腺癌治療的選擇。另外，MONARCH-2研究中阿貝西利聯合氟維司群與氟維司群單藥相比顯著延長PFS 約9。3個月。MONARCH plus研究是第一個在以中國人群為主的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中證明阿貝西利療效和安全性的研究，長期隨訪的結果進一步證實阿貝西利+非甾體芳香化酶抑制劑或氟維司群對HR+/HER2-晚期乳腺癌患者是一種有效的治療方式［6］（圖2）。

CDK4/6抑制劑作用於受體訊號轉導過程，是誘導基因轉錄的一個非常重要的節點。目前也有學者嘗試CDK4/6抑制劑與其他藥物的聯合。配合CDK4/6抑制劑，近期免疫抑制劑研究也是層出不窮；在其他亞型乳腺癌臨床設計中，同樣出現HER-2靶向藥物聯合CDK4/6抑制劑試驗設計，故CDK4/6抑制劑治療不僅限於HR+/HER-2-乳腺癌患者當中，也可能跨越其他分子亞型。所以CDK4/6抑制劑的聯合用藥有很廣泛的選擇。

圖2 與安慰劑相比，阿貝西利+非甾體芳香化酶抑制劑或氟維司群可顯著改善PFS

03

丁錦華教授：推薦CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療作為HR+/HER2-晚期乳腺癌的一線優選方案

約65%-75%的晚期乳腺癌為HR+/HER2-患者，CDK4/6抑制劑明顯提高了該型別患者的生存及生活質量。對於這一型別患者的治療，我們需要綜合考慮以下多方面的因素。首先，需要對患者的整體狀態進行評估。患者是否存在內臟危象？如果確實存在內臟危象，一般優選化療，待症狀緩解，腫瘤負荷明顯降低後，改為內分泌治療維持；如果不存在內臟危象，優選內分泌治療。其次，需要考慮內分泌治療的方案。其實，內分泌治療經歷了從單藥治療到聯合治療的過程。芳香化酶抑制劑（AI）單藥治療的中位PFS一般在12-14個月左右，而氟維司群單藥治療中位PFS在16。6個月左右。對於僅存在骨轉移的患者，或者患者因其他原因不能選擇聯合方案時，一線單藥治療優選氟維司群。大量研究表明，內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑在一線治療時的療效中位PFS可達24-30個月左右。例如國際上PALOMA-2、MONALEESA-2、MONARCH-3研究顯示國外的CDK4/6抑制劑能夠降低45%-50%疾病進展風險，2022年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）中報告國產CDK4/6抑制劑達爾西利聯合AI組患者中位PFS達到30個月以上。再次，需要考慮CDK4/6抑制劑聯合氟維司群是否優於聯合AI？在MONARCH-2亞組分析中［7］，對於一線治療的患者阿貝西利聯合氟維司群中位PFS可以達到33。6個月。在另一項研究中哌柏西利聯合氟維司群中位PFS也達到了30個月左右。這些資料似乎說明了CDK4/6抑制劑聯合氟維司群的療效可能更好一些。但PARSIFAL研究提示，哌柏西利聯合氟維司群治療的中位PFS並不優於哌柏西利聯合AI［8］。此外，對於內分泌治療耐藥，特別是AI治療過的患者，有40%左右的人群可能會出現ESR1突變，而氟維司群可有效抑制ESR1突變，可放在後線使用。因此在一線治療時CDK4/6抑制劑聯合AI治療似乎是更合理的選擇。最後也是非常重要的一個方面，CDK4/6抑制劑一線治療的獲益明顯高於其用在二線治療的獲益，這可能與患者既往內分泌治療相關。既往研究發現，CDK4/6抑制劑治療的中位PFS比單純內分泌藥物治療延長了6-7個月的時間。在一線治療時CDK4/6抑制劑聯合AI比單用AI的生存期能夠延長1年以上。因此，CDK4/6抑制劑聯合AI作為一線治療中更優的選擇，使患者獲得更長中位PFS時間，同時可明顯延緩患者化療使用的時間，對後期患者生活質量的改善極為重要。

04

丁小文教授總結：

CDK4/6抑制劑作為治療乳腺癌的藥物，各大臨床研究結果普遍認為將CDK4/6抑制劑作為一線治療的效果可能優於二線治療，CDK4/6抑制劑的臨床應用為乳腺癌內分泌治療帶來了新的曙光，增添了強有力的支援，儘早應用使患者的利益獲得最大化。

專家簡介

丁小文 教授

腫瘤學博士 主任醫師 碩士生導師

浙江省腫瘤醫院乳腺外科副主任兼病區主任

美國臨床腫瘤學會（ASCO）會員

美國MOFFITT癌症中心高階訪問學者

浙江省醫學會腫瘤分會青年委員會副主任委員

中國醫藥教育協會乳腺疾病專委會浙江分會副主任委員

浙江省腫瘤微創聯盟乳腺專委會副主任委員

浙江省數理醫學會更年期整合專委會副主任委員

浙江省抗癌協會乳腺專委會委員

中華醫學會整形外科分會淋巴水腫治療學組委員

浙江省康復醫學會腫瘤康復專委會淋巴水腫標準化治療

專家簡介

莫文菊 教授

中國科學院大學附屬腫瘤醫院乳腺外科 醫學碩士

浙江省醫師協會乳腺腫瘤專委會青年委員；

浙江省腫瘤微創外科聯盟乳腺專委會委員；

浙江省科普專家庫成員；

第一作者發表專業論文10餘篇，主持省廳級課題一項，參與國家級和省級課題多項。

專家簡介

史生鴻 教授

主任醫師 碩士生導師

中國科學院大學寧波華美醫院乳腺外科 副主任

寧波市醫學會乳腺疾病分會 主任委員

中國醫藥教育協會乳腺分會浙江委員

浙江省醫師協會乳房整形重建學組委員

浙江省醫師協會乳腺腫瘤專委會委員

浙江省醫學會腫瘤分會青年委員

浙江省腫瘤微創聯盟乳腺專委會委員

專家簡介

丁錦華 教授

主任醫師，碩士研究生導師

寧波市醫療中心李惠利醫院乳腺外科副主任

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會中青年專家

中華醫學會腫瘤學分會乳腺學組青年委員

中國預防保健協會乳腺癌專業委員會委員

中國老年保健協會乳腺癌專業委員會委員

中國婦幼保健協會醫療美容專委會腫瘤整形學組委員

浙江省醫師協會乳腺腫瘤專業委員會委員

浙江省數理學會乳腺癌臨床試驗專業委員會委員

浙江省康復協會甲狀腺疾病專業委員會委員

寧波市領軍和拔尖人才

參考文獻：（滑動檢視）

1。 Bray F， Ferlay J， Soerjomataram I， et al。 Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］。 CA Cancer J Clin， 2018，68（6）：394-424。

2。 Mayer E L， Dueck A C， Martin M， et al。 Palbociclib with adjuvant endocrine therapy in early breast cancer （PALLAS）： interim analysis of a multicentre， open-label， randomised， phase 3 study［J］。 Lancet Oncol， 2021，22（2）：212-222。

3。 Johnston S， Harbeck N， Hegg R， et al。 Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+， HER2-， Node-Positive， High-Risk， Early Breast Cancer （monarchE）［J］。 J Clin Oncol， 2020，38（34）：3987-3998。

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8。 Di Cosimo S， Perez-Garcia J M， Bellet M， et al。 Palbociclib with Fulvestrant or Letrozole in Endocrine-Sensitive Patients with HR-Positive/HER2-Negative Advanced Breast Cancer： A Detailed Safety Analysis of the Randomized PARSIFAL Trial［J］。 Oncologist， 2022。