21世紀經濟報道記者 唐唯珂 廣州報道

2011年伊匹單抗（ipilimumab）獲批用於黑色素瘤治療，標誌著腫瘤免疫治療革命的開始，2013年腫瘤免疫療法當選《Science》十大科技突破之首，2018年諾貝爾生理學或醫學獎頒發給美國科學家詹姆斯·艾利森和日本科學家本庶佑，以表彰他們在“發現負向免疫調節治療癌症的療法”方面的貢獻。發展如此迅速的腫瘤免疫治療到底是何方神聖？在12月15日“世界強化免疫日”來臨之際，中山大學孫逸仙紀念醫院乳腺腫瘤中心蘇士成教授揭開腫瘤免疫的神秘面紗，解讀這一癌症患者的新曙光。

1、免疫治療已被列為腫瘤治療技術？

蘇士成：是的。免疫治療是繼手術、放療、化療、內分泌治療和靶向治療後又一重大腫瘤治療技術，與手術、化療、放療等傳統治療的直接殺死、殺傷癌細胞不同，它主要是透過啟用人體自身的免疫系統來殺死癌細胞。

2、腫瘤免疫治療的原理是什麼？

蘇士成：免疫系統是守衛人體健康的一道防線，免疫細胞是“巡邏計程車兵”，正常人體在細胞複製過程中也會產生少量的惡變細胞，但免疫細胞能及時識別並清除這些少量的惡變細胞。當免疫力下降，倖存的惡變細胞不斷進化、偽裝，導致免疫細胞無法及時識別，惡變細胞最終發展成為肉眼可見的腫瘤組織，癌症由此發生。

腫瘤免疫治療的作用機制很簡單，以目前在乳腺癌中廣泛應用免疫治療的主要是檢查點抑制劑PD1/PD-L1抗體為例：

（1）T細胞利用檢測裝備驗明細胞身份：人體自身細胞攜帶“PD-L1保護卡”，T細胞則攜帶“PD-1檢測裝備”。T細胞是免疫系統士兵中的精銳部隊，殺傷力驚人，執行任務的第一步是驗明身份，即T細胞透過“PD-1檢測裝備”識別PD-L1，接收到保護訊號，就不會對自身細胞發動攻擊。因此，PD1/PD-L1也被稱為“免疫檢查點”。

（2）腫瘤細胞偽裝：在進化中，狡猾的腫瘤細胞學會了偽裝，也隨身攜帶“PD-L1保護卡”，使得T細胞誤以為是自身細胞，不進行殺傷。

（3）阻斷T細胞的檢測裝備：目前臨床應用的PD-1抗體，主要作用於T細胞，相當於將T細胞的檢測裝備阻斷，PD-L1抗體即沒收腫瘤細胞的“PD-L1保護卡”，使其身份暴露。

（4）T細胞透過其他路徑發現腫瘤細胞：T細胞透過其他路徑驗明細胞身份，及時識別腫瘤細胞並及早解決。

3、免疫力治療的療效如何？

蘇士成：相較於傳統治療，免疫治療主要有三個方面的優勢：一是能參考免疫記憶，“生存拖尾效應”顯著，免疫治療有效的患者有很大機會能夠高質量長期存活；二是可治療已經廣泛轉移的晚期癌症，特別是對於部分標準療法全部失敗的癌症患者，依然能取得很好的效果；三是免疫治療是廣譜的，可以治療多種不同的癌症，使異病同治成為現實。

4、所有患者都適合免疫治療嗎？

蘇士成：不是。免疫治療需要依靠人體自身免疫系統來攻擊腫瘤，因此，在使用前評估患者的情況尤為重要。這也是為什麼腫瘤免疫治療儘管是目前發展最快的腫瘤治療之一，但目前只有20-30%患者獲益的原因。

5、哪些是適合免疫治療的重要評估指標？

蘇士成：腫瘤免疫分型就是一個重要評估指標。

免疫細胞需要進入到腫瘤內才能夠識別和攻擊腫瘤細胞，因此腫瘤細胞通常會設定重重關卡阻止免疫細胞浸潤。按照免疫細胞浸潤腫瘤程度，現可將腫瘤分為三種免疫表型：炎症型（免疫細胞在腫瘤內）、免疫排除型（免疫細胞在腫瘤外）以及免疫沙漠型（缺乏免疫細胞）。其中，炎症型腫瘤可以產生有效的免疫應答，對免疫檢查點抑制劑治療最敏感，這類患者往往具有更好的生存預後。

當然，僅依靠腫瘤免疫分型一個指標顯然是不夠的，因此基礎研究和臨床研究都致力於找尋新的指標，以便更多腫瘤患者能適用免疫治療。

6、接受免疫治療後會耐藥嗎？

蘇士成：和其他治療一樣，腫瘤免疫治療同樣可能會產生耐藥。不過，我們團隊從乳腺癌患者腫瘤標本中分離出一種CD16+成纖維細胞，發現它在腫瘤結締組織增生中起到關鍵作用，阻礙了腫瘤組織中曲妥珠單抗及其與化療聯合用藥時藥物的遞送，透過靶向它的作用分子，可以逆轉這種耐藥。

實際上，如何攻克免疫治療耐藥一直是一個重大課題，許多基礎研究都在努力探索破解之法，我們也還在繼續努力。

7、免疫治療採用單藥治療有用嗎？

蘇士成：以乳腺癌為例，乳腺癌免疫治療單藥療效有限，無論是早期還是晚期乳腺癌，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑單藥治療的有效率均較低。目前探索的更多的是聯合治療策略，如免疫+化療、免疫+抗血管生成治療以及免疫+靶向治療等。隨著診療技術的不斷提高，乳腺癌已成為療效最好的腫瘤之一，特別是近年來免疫治療的加持，治療效果更加顯著。

而且，目前已有的免疫治療只是潛在免疫治療策略的冰山一角。終有一天，我們能夠不再談癌色變，而免疫治療或許就是破局之法。

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