導讀：在臨床研究或臨床應用中，常常有靜脈輸注間充質幹細胞的案例。那麼間充質幹細胞透過血管進入人體後是怎樣準確找到“生病”的器官進行修復的呢？今天帶您瞭解幹細胞的“歸巢”機制。

隨著醫療技術的提升，細胞治療在各自疑難雜症方面展現出了巨大的臨床潛力。間充質幹細胞具有低免疫原性及促進機體修復的特點，是細胞治療的首選細胞來源之一。

而間充質幹細胞療法的療效和安全性受到多種因素的影響，其中關鍵的一點就是移植的間充質幹細胞是如何順利抵達身體損傷部位進行修復的？

這主要得益於幹細胞的“歸巢”機制。

01 幹細胞 “歸巢”的發現過程

1983年，Gallation首次提出”歸巢（homing）”概念，原本指“淋巴細胞的歸巢“，即迴圈在血液中的淋巴細胞有遷移回派生它們的淋巴組織部位（例如淋巴結）的傾向，後來“歸巢”這一概念也逐漸引申到幹細胞。

2009年，Krap等建議將“間充質幹細胞歸巢”定義為：間充質幹細胞在目標組織的脈管系統裡被捕獲，隨後跨越血管內皮細胞遷移至目標組織的過程。

2010年，Saito等首次正式提出間充質幹細胞具有歸巢能力，當機體組織受到某種刺激時，一些“休眠”的間充質幹細胞被“喚醒”，歸巢到損傷部位進行分化，替代損傷的細胞。

2018年11月，中科院潘巍峻團隊在全球率先透過活體成像觀察到了幹細胞歸巢的全過程，還找到了影響其歸巢的關鍵因素——先導細胞，在活體層面證明幹細胞“歸巢”的客觀存在，該研究結果以封面形式發表在國際期刊《nature》上。

圖源網路/潘巍峻等人在觀察斑馬魚

02“歸巢”的具體機制

大量研究發現，幹細胞“巢”作為一種特殊的微環境，透過不同訊號途徑調控著幹細胞的行為；而間充質幹細胞表面廣泛表達不同趨化因子、生長因子等受體，這些受體與相應配體結合，具有驅動間充質幹細胞歸巢的作用。

當機體缺血、缺氧、損傷時，損傷部位的訊號分子和間充質幹細胞表面受體相一致，機體內或外源移植的幹細胞順利歸巢至微環境。

圖源網路/先導細胞引導幹細胞進入血管微環境

那麼，如果身體有多處炎症，幹細胞又是如何分配歸巢的呢？

間充質幹細胞能夠選擇性歸巢於多種組織的損傷部位。不同的“巢”分泌不同的訊號分子，吸引幹細胞定向到達該組織。幹細胞歸巢可以歸到各個臟器、炎症及創傷部位，甚至腫瘤部位。

如，Wang等發現SDF-1α/CXCR4（基質細胞衍生因子1及其受體）軸調節移植的骨髓間充質幹細胞遷移至大鼠腦缺血損傷部位。

Liu等研究發現，HGF/c-met（肝細胞生長因子及其受體）軸在間充質幹細胞歸巢至腸缺血再灌注肝損傷部位介導的幹細胞修復發揮著重要作用。

03 如何提高“歸巢”效率

就跟用藥一樣，用量不足就起不到應用的效果，同樣，間充質幹細胞細胞歸巢數量少，發揮作用就有限，因此增加體內間充質幹細胞的活性及數量、提高幹細胞歸巢的效率顯得相當迫切。

①最佳化間充質幹細胞的分離培養辦法

從組織分離出的間充質幹細胞往往數量稀少，在移植間充質幹細胞之前通常需要在體外進行培養擴增以增加移植的幹細胞數量。而反覆傳代容易導致其乾性丟失，使細胞的增殖和歸巢潛能有所減弱，影響其治療效果。

因此，可透過最佳化間充質幹細胞的分離培養方法進而提高間充質幹細胞歸巢的效率。例如，有研究發現，低氧條件下培養能夠減少培養時間充質幹細胞氧化損傷的累積。

圖源網路/間充質幹細胞培養方法

②基因修飾間充質幹細胞

基因修飾的幹細胞具有幹細胞治療和基因治療的雙重優勢，轉染有利於歸巢的基因能有效提高間充質幹細胞歸巢效率。

例如體外Transwell遷移實驗證實採用慢病毒轉染將 CXCR4匯入間充質幹細胞後，向SDF-1的遷移能力顯著增加。

③選擇合適的移植方式

目前已有動脈介入、靜脈移植、區域性注射移植以及水凝膠支架植入等細胞移植方式，依靠間充質幹細胞的歸巢特性可以快速到達損傷部位，參與損傷修復和更替。

同時，不同移植途徑的間充質幹細胞在體內生物分佈有差異，且受“巢”——微環境的影響可能以不

同側重的機制發揮改善作用，從而產生不同的治療效果。

圖源網路

04“歸巢”是細胞藥物研發的關鍵

近年來有大量臨床研究結果顯示， 細胞治療在癌症、關節炎、中樞神經系統病變等領域均顯示了明顯的療效。各種跡象顯示， 基於免疫細胞、幹細胞等的細胞藥物已經成為未來藥物研發中最具發展前景的領域之一。

透過細胞藥代動力學研究有可能瞭解細胞進入機體後的命運變化，準確預測不同細胞藥物在體內分佈、代謝、排洩規律，進而提高細胞產品的臨床療效，降低風險。

圖源網路/幹細胞藥物

從目前的資料來看，幹細胞等細胞藥物進入體內之後，最初的時間分佈在血液和淋巴迴圈豐富的組織器官，48小時內重新分佈到其他組織。

Ortiz等用博來黴素誘導小鼠肺損傷，在給予小鼠MSC後，發現MSC可以“歸巢”到受傷的肺部，分化成上皮樣表型的細胞減少肺組織炎症。

Liu等發現在mdx小鼠上探索MSC在治療肌肉損傷功能時，移植的MSC會遷移到受損部位，並分化成骨骼肌細胞。

與傳統化學藥物不同，細胞藥物是活的藥物，

在歸巢機制的加持下，細胞藥物天然

具有一定的靶向性。

總結：

有了歸巢機制，無論身體哪裡出現問題，間充質幹細胞都能夠順利抵達身體損傷部位發揮治療作用。相信

隨著對幹細胞歸巢機制研究的日趨深入，間充質幹細胞治療疾病的實際操作會更加科學準確。