點狀角化症需要治療嗎

4月8日，一篇 基因結構變異引起的面板遺傳病發表在JID Innovations。文章做了兩個家系的基因檢測，一個荷蘭家系透過全外顯子測序找到12bp的剪接位點缺失，一個加拿大家系透過Bionano全基因光學圖譜以及全基因組測序找到全外顯子檢測未發現的 缺失和倒位的結構變異。

巴桑綜合徵

巴桑綜合徵（Basan Syndrome）是一種常染色體顯性遺傳性面板病，其特徵為先天性皮紋病、短暫性先天性面神經丘疹、新生兒肢端大皰、少汗等。這是一種非常罕見的疾病，世界範圍至今只報道了約10個家系。它是一種具有高外顯率和可變表達性的常染色體顯性遺傳病。是由於 基因面板特異性表達轉錄本（skin-specific isoform）上的突變引起。至今所有報道過的變異，除了一個大片段缺失，均為面板特異性轉錄本上第一個外顯子的剪接位點突變（圖1-c）。

圖1。 。SMARCAD1 基因面板特異性表達轉錄本（skin-specific isoform）上的報道過的突變

文章報道了兩個患有巴桑綜合徵的家族，一個來自加拿大（圖2），一個來自荷蘭（圖3）。

圖2。 來自加拿大的遺傳家系圖與患者表徵

V2，V3是一對異卵雙胞胎，兩人出生時即患有皮紋病和下巴上多發粟粒疹（圖2所示），腳踝附近都曾起水泡，幾天後痊癒，其詳細的家族史受累人員，除了有皮紋病，所有患者出生時面部均有出現短暫水泡，少汗和易中暑表型。

圖3。 來自荷蘭的遺傳家系圖與患者表徵

荷蘭家系由一個母親及其兩個孩子組成（圖3）。2017年，這位母親在面板科確診皮紋病和幹皮病，面板由於乾燥，經常出現一種類似洋蔥的氣味。她出生時有短暫的粟粒疹，一年內逐漸消失。此外，出生時就伴有痛感的掌底斑點角化病混合老繭，現在還一直存在。體格檢查顯示皮紋病，少汗症，錐形指尖，手掌和足底點狀角化過度。女兒和兒子分別10歲和7歲，也表現出類似的臨床症狀，此外，他們的手掌，手腕和足底都出現了鈣化的現象。

複雜結構變異的檢出

加拿大家系透過基因熱點突變區域檢測（面板特異性轉錄本剪接區域）未發現突變；再透過家系全外顯子測序（先證者+患病母親+正常父親），也未發現致病性變異；這增加了患者非編碼區變異或架構變異的可能性，作者為此分別對先證者做了全基因組測序和Bionano染色體光學圖譜。光學圖譜發現約28。1kb（hg38 chr4：94，165，620-chr4：94，255，257）缺失，位於SMARCAD1基因5’端及上游區域。透過測序資料分析，發現此處存在更復雜的變異：約50。9kb的缺失和23。4kb的重複。透過PCR驗證斷點（圖4-c），該缺失包含SMARCAD1全長轉錄本的1-9外顯子以及面板特異性轉錄本的第1個外顯子。重複（23。4kb）位於全長轉錄本的一個內含子，為一個反向的非串聯重複序列，正好位於50。1kb的缺失處，這解釋了光學圖譜與測序結果缺失之間的差異。

荷蘭家系透過全外顯子測序技術找到SMARCAD1面板特異性轉錄本外顯子1剪接區域處12bp的缺失（c。374_378+7del） 。

透過前期的報道，我們看到導致Basan綜合徵表型的變異均為SMARCAD1基因面板特異性轉錄本的剪接區域變異。而在加拿大家系中發現的缺失突變，雖然涉及了面板特異性轉錄本的經典變異區域以及全長轉錄本的非編碼區域，但該變異導致的家族表型只有Basan綜合徵，沒有額外的其他表現或更嚴重的表型。Chang等人也報道過類似的發現（Chang et al。2018）。 因此，我們發現全長轉錄本的單倍劑量似乎可以滿足個體正常功能，當出現面板特異性的轉錄本變異時，往往才會導致Basan綜合徵的發生。