還原氨化用什麼溶劑

α-二級取代的手性胺類化合物在化學及生物合成和醫藥領域具有重要作用。但目前製備這類化合物通常需要採取繁瑣的

N

-保護基修飾/去保護步驟以及必要的酸性、氧化和還原條件，這些過程除了導致總收率低外，還會產生大量的副產物以及對映/非對映混合物。一個突破性的成果是2016年K。 Yeung等人發現亞胺可以在手性銅催化劑作用下與聯烯反應，對映選擇性地製備α-取代的手性胺（圖1A）（

Angew。 Chem。 Int。 Ed。

，

2016

，

55

， 11912），但要求底物必須是

N

-芳基保護的亞胺，除此之外保證底物的純度和穩定性也存在一定困難，這樣得到的

N

-芳基保護的手性胺需要在劇烈條件下才能去保護，因此大大限制了其應用。

為了克服以上不足，近日

美國波士頓學院

的

Amir H. Hoveyda

教授課題組報道了

以廉價易得的腈類出發，在Cu-氮雜卡賓複合物的作用下和聯烯、聯硼酸頻哪醇酯（B

2

(Pin)

2

）形成烯丙基亞胺中間體f

（圖1B）

，隨後可分別透過螯合機理或非螯合機理被聚甲基氫矽氧烷（PMHS）或硼氫化鋰還原，最終得到兩種光學純度很高的高烯丙基伯胺g和h

（圖1B）。這種直接轉化的“一鍋法”發表在

Science

上。腈類通常作為配體且相對惰性，在筆者印象中，這也是腈類化合物與碳基親核試劑進行催化對映選擇性反應的首次報道。

圖1。 多組分對映選擇性合成α-二級取代的手性胺。圖片來源：

Science

The Hoveyda Group。圖片來源：Boston College

眾所周知，多組分反應最大的挑戰在於如何精確調控各子反應的順序，這就要求研究人員要對反應機理有深刻的理解。作者對反應條件進行篩選。毫無疑問，第一步是聯烯與Cu-NHC複合物形成的烯丙基-Cu複合物對腈的氰基加成形成亞胺中間體（

iv

）。研究人員也發現如果沒有B

2

（Pin）

2

存在，由於失去了硼酸酯的位阻效應，新生成的亞胺還會再發生一次烯丙基化得到雙加成產物

8

。其次，對亞胺的還原必須快於烯烴的異構化。鹼對於形成Cu-H複合物（

vi

）和切斷Cu-N鍵（

v

）非常關鍵，同時由於烯丙位的H具有較強的酸性，在強鹼（如叔丁醇鈉）作用下可能會發生雙鍵異構化，因此需要採用相對溫和的鹼。最後，亞胺的還原是在硼酸酯的輔助下進行的，涉及C=N鍵與-B（pin）的螯合作用，因為非鰲合狀態下的亞胺並不能被Cu-H複合物還原，由此也解釋了非對映選擇性的來源，負氫只能從螯合構成面的最小位阻處進攻。這其中還有個疑問：

Cu-H複合物的生成速度遠快於Cu-B(pin)物種，為何第一步反應依然能實現？

問題的關鍵在於

t

-BuOH和PMHS的存在，加入足夠量的這兩種廉價試劑使得所生成的Cu-H複合物參與了一個看似“做無用功”的迴圈（nonproductive side cycle），即使生成了Cu-H複合物（

vi

）也會立刻被體系中醇所部分淬滅，轉化成相應的LCu-O

t

-Bu（

i

），如此迴圈（i→vi→i）。正因這一迴圈的存在，才使得Cu-B（pin）中間體有機會積累至相對較高濃度並與聯烯反應（ii→iii），Cu-B（pin）參與反應後，Cu-H複合物便參與亞胺的還原。也就是說，

較高活性的催化劑暫時被抑制，直到需要的時候才表現活性

，研究人員把這一過程稱為“

延遲催化

（delayed catalysis）”，具體的催化迴圈機理展示在下圖中。

圖2。 延遲催化機理研究。圖片來源：

Science

經過一系列的配體篩選，研究人員發現下圖所示配體

phos-3

對實現該轉化最有效，可能是由於富電子的雙烷基膦有利於增強Cu-H複合物的還原性。在溶劑篩選時，他們還發現叔丁醇優於甲醇，因為甲醇在加速Cu-N鍵解離的同時也會很快與生成的Cu-H複合物反應，以至於Cu-H複合物的濃度過低。從下圖可以看出，在最佳化的條件下芳基或烷基取代的高烯丙基胺的分離收率多超過60%，完全為syn選擇性，e。r。值大於93。5：6。5，且與芳基上取代基的電性、位阻無關，芳香雜環如吲哚、噻吩和具有配位性的吡啶也不影響選擇性。在所展示的底物中，雙鍵異構化的副產物均小於8%。同時，研究人員也透過密度泛函理論（DFT）計算解釋了對映和非對映選擇性的來源。過渡態

I

展示了該轉化的第一步，即對映選擇性，Cu-B（pin）複合物從位阻較小的一側（氰基背後）進攻。過渡態

III

則表明得到的C=N→B鰲合物透過Cu-H複合物從位阻最小的一面還原，產生非對映選擇性。

圖3。

syn

構型高烯丙基胺合成和立體化學起源。圖片來源：

Science

從機理上看，

syn

產物的生成依賴於C=N→B鰲閤中間體。研究人員想到，如果利用Lewis酸阻斷這種鰲合作用，負氫將遵從Felkin-Anh模型加成到亞胺上，從而得到

anti

構型產物。透過篩選發現，以

phos-2

為手性配體，Cu-Mes為催化劑，Al（OTf）

3

和LiBH

4

為Lewis酸-金屬氫化物組合，反應可以大於50%的收率得到全

anti

構型的高烯丙基胺，雙鍵異構化的副產物低於2%。有了這個基礎，研究人員嘗試了（+）-tangutorine的不對稱全合成：

syn

型高烯丙基胺

12

在Pd（OAc）

2

的作用下消除硼酸酯得到烯烴

13

，後者與吲哚-3-乙醛

14

發生還原氨化，在鹼性條件下發生內醯胺化得到

15

；經過篩選幾種RCM催化劑，他們發現

Mo-1

能使雙烯

15

高效環化生成

16

，後者透過類似Pictet-Spengler反應及脫保護就完成了（+）-tangutorine的合成。

圖4。

syn

構型高烯丙基胺的合成和（+）-tangutorine的合成。圖片來源：

Science

總結

Amir H。 Hoveyda教授發展了一種透過多組分反應制備α-二級取代的手性高烯丙基胺類化合物的方法，該反應無需任何保護基修飾和去保護步驟，可以透過調節反應條件控制反應中間體的鰲合狀態，進而立體發散性地合成

syn

或

anti

構型的產物，並將其成功應用到（+）-tangutorine的高效合成中。反應的關鍵在於創造性地引入一個看似“做無用功”的迴圈，暫時性地抑制較高活性的催化劑，使其在需要時才表現活性，完成“延遲催化”。由此我們也可以發現，設計有機化學反應成功的背後離不開對反應機理的深刻理解。