衰老

是一種涉及全身多種組織器官系統性退化的過程，表現為漸進性機體再生能力減弱及功能衰退。

早在2005年，加州大學伯克利分校的研究人員就有了一個驚人的發現，透過外科手術

將年老小鼠和年輕小鼠的迴圈系統連線，構建的

異體共生

模型，能夠使年老小鼠

恢復組織活力，逆轉衰老跡象。這引發了一陣研究熱潮，科學家們開始研究年輕人的血液中是否含有某些特殊分子，可以作為人類的“青春之泉”。

但迄今為止，年輕血液究竟靠何種力量使衰老個體重返“年輕態”的秘密還有待揭示。相關的重要科學問題包括：

哪些衰老的器官、組織和細胞型別可以或者更容易被年輕血液“返老還童”？

衰老幹細胞的活力是否能被年輕血液所增強？

能否發現介導年輕血液效應的“年輕因子”，並以此作為干預器官衰老的新型分子靶標？

2022年5月24日，中國科學院動物研究所

劉光慧

研究組、

曲靜

研究組，中國科學院北京基因組研究所

張維綺

研究組合作，在

Cell Stem Cell

期刊線上發表了題為：

Heterochronic parabiosis induces stem cell revitalizationand systemic rejuvenation across aged tissues

的研究論文。

該研究透過構建

年老小鼠

和

年輕小鼠

的

異體共生模型

，繪製了系統水平的單細胞轉錄組圖譜，並對骨髓、脾臟、外周血、腦、肝臟、骨骼肌和面板等7種組織器官進行了深入解析。

該研究發現，暴露於年輕血液可有效改善老年個體不同器官的組織微環境，並恢復多種成體幹細胞的活力。其中，造血幹（祖）細胞（HSPC）是對年輕血液尤為敏感的細胞型別之一，年輕的血液可以透過上調趨化因子CCL3的表達促進衰老HSPC的“年輕化”。

該研究在單細胞解析度揭示了異體共生引起的年老和年輕個體的細胞全景變化規律，揭示了年輕體內環境促進年老組織再生的關鍵介導因子，為發展衰老預警和干預的關鍵標誌物和新型策略提供了重要的線索和思路。

研究發現，暴露於年老個體的血液可以使年輕個體的不同器官、組織和細胞型別呈現加速衰老的特徵。而年老個體受年輕血液影響則呈現出典型的“年輕化”改變，主要表現為衰老組織微環境的改善及相應幹（祖）細胞的啟用。被啟用的幹（祖）細胞群體包括面板的基底細胞和毛囊幹細胞、骨骼肌的成纖維/脂肪祖細胞，以及定位於骨髓的HSPC。其中，衰老的HSPC對年輕血液的反應尤為敏感。

以往的研究表明向淋系分化能力的減損是衰老HSPC的重要特徵，該研究發現年輕血液暴露能上調老年個體HSPC中與淋系分化潛能相關的基因表達，並恢復骨髓中淋系細胞

（如祖B細胞）

的數量。

結合差異基因表達、核心調控轉錄因子和細胞-細胞間通訊分析，

研究團隊發現了一系列以表觀調控基因YY1以及細胞趨化因子CCL3為代表的HSPC衰老調控因子。結果顯示，YY1的表達降低與HSPC老化密切相關，但其表達水平對年輕血液刺激缺乏足夠響應性，而在衰老HSPC中被抑制的CCL3則可以被年輕血液誘導啟用。進一步的小鼠移植實驗發現，慢病毒介導的YY1過表達可有效增強年老的造血幹

（祖）

細胞的重建能力；而基於CCL3過表達的“基因療法”可顯著提高年老造血幹

（祖）

細胞向淋系分化的能力

。

由於異體共生實驗中年輕與年老個體的迴圈系統相通，因此個體之間可能存在彼此細胞

（尤其是免疫類細胞）

在不同組織器官中的相互混合。為了解析這一複雜的細胞互通情況，研究人員用CD45。1和CD45。2兩種不同基因型為標記來區分異體共生年老和年輕小鼠的細胞，不僅透過流式技術分析了不同基因型個體來源的造血免疫細胞，還進一步構建了CD45不同基因型小鼠異體共生的單細胞轉錄組圖譜。研究結果顯示，異體共生系統中

外周血和脾臟細胞的互通程度較高，而骨髓HSPC卻很低

（年輕個體中的HSPC僅有不到1%來源於年老個體，年老個體中年輕來源的HSPC也少於5%）

。

這一結果提示，

年輕血液對老年HSPC的“

促年輕化作用

”是一種

受到年輕血液影響後的細胞內源性變化

。

除了造血免疫系統，老年個體的外周實體組織也會被年輕血液“年輕化”。值得一提的是，

研究人員發現Gilz在成纖維細胞中的表達改變可能是系統衰老和年輕化的關鍵調控因素

。

綜上所述，該研究以跨器官、多維度的形式系統解析了異體共生模型中年輕血液促使老年個體“年輕化”以及年老血液加速年輕個體“老化”的細胞分子變化規律，發現了多種調控體細胞及幹細胞“年輕化”的關鍵因子，為建立衰老的新型預警和干預策略提供了豐富的資料資源，奠定了相關的理論基礎。同時，該工作也為從系統生物學角度發現機體“年輕化因子”提供了新的研究正規化，在科學應對老齡化方面具有潛在的應用價值。

圖1。年輕血液促進機體年輕化的單細胞圖譜解析

該項研究由中科院動物所、中科院北京基因組所、中科院幹細胞與再生醫學創新研究院、北京幹細胞與再生醫學研究院、首都醫科大學宣武醫院、清華大學、中國農業大學、北京協和醫院等機構合作完成。中科院動物所劉光慧研究員、中科院北京基因組研究所張維綺研究員、和中科院動物所曲靜研究員為共同通訊作者。中科院動物所、北京幹細胞與再生醫學研究院馬帥“致一”研究員、首都醫科大學宣武醫院王思研究員、中科院動物所葉燕霞助理研究員、中科院北京基因組研究所任捷研究員以及清華大學陳瑞輕博士為共同第一作者。研究得到清華大學王建偉教授、首都醫科大學宣武醫院陳彪教授、中科院動物所宋默識研究員、中國農業大學於舒洋教授的合作及支援。

論文連結

：

https：//www。cell。com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909（22）00170-9