鈉鈣交換體啟動受什麼影響

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西安交通大學第一醫院心內科 馮雲飛 馬愛群

編者按：

在ESC2020大會上，舒張性心力衰竭（diastolic heart failure，DHF）的診治作為臨床熱點，被列入Late-Breaking Science環節討論，西安交通大學第一醫院馬愛群教授團隊對DHF相關研究及診療進展進行了總結。現整理如下，以饗讀者。

心力衰竭（心衰）是一組進行性、多因素參與、異質性強的臨床綜合徵。按照2016年歐洲心臟病學學會（ESC）指南，心衰分為三類：射血分數降低的心衰（HFrEF）、射血分數保留的心衰（HFpEF）和射血分數中間值的心衰（HFmEF）。近期有學者還提出，射血分數改善的心力衰竭（HFrecEF）應作為一個新型別。基於左室射血分數（LVEF）的心衰分類及其意義一直飽受爭議。將HFrEF與收縮性心衰（systolic heart failure，SHF）、HFpEF與舒張性心衰（diastolic heart failure，DHF）刻意區分的學者越來越少。因為許多完全不同的疾病可能因此劃歸在同一類，既不利於疾病診斷治療，亦不利於疾病的研究，有必要理清。

一、 DHF的概念、定義

在年齡≥60歲的人群約4。9%患DHF，所有心衰住院患者的一半以上。DHF是指LVEF≥50%且具備典型心衰臨床表現的臨床綜合徵。這一定義外延十分廣泛，含蓋了多種病因、發病機制、病理生理、臨床表現、治療措施以及預後完全不同的疾病，給臨床及科學研究帶來了許多困惑，因此必須區別對待並重新分類。

很多學者認為，同時存在左室舒張早期主動鬆弛和舒張晚期順應性下降的病理生理學特點，使左室充盈受限，左室充盈壓升高，導致肺迴圈和體迴圈淤血為特徵的一組臨床綜合徵，才是DHF。而僅僅存在心臟舒張期順應性降低應劃歸為心臟限制，不應包括在DHF範圍內。高心輸出量狀態，如慢性貧血、甲狀腺功能亢進症等，儘管患者出現類DHF樣臨床表現表現，但是其不存在左室舒張早期主動鬆弛和舒張晚期順應性下降的病理生理學特點，也應該從DHF的病因中排除。

二、DHF的病因

DHF的病因多，而且異質性強，不同病因導致DHF的病理生理機制差異很大。常見病因如下：（1）體質性因素：衰老、女性、肥胖等。（2）高血壓：早期心室肌代償性肥大，心臟向心性肥厚，同時心肌細胞間質增生、成分改變。（3） 心肌缺血：主要引起主動鬆弛功能下降，心肌壞死後亦可以引起心臟舒張順應性下降。（4）心肌肥厚：各種原因引起的心肌肥厚，如主動脈瓣狹窄、主動脈縮窄、肥厚型心肌病等。（5）糖尿病：糖尿病心肌病可以表現為DHF。 2019年ESC頒發的HFpEF診治指南列舉了該病可能的病因，與2016年ECS急慢性心衰診治指南中心衰的病因類似，其中包括一些心臟限制性疾病。這些疾病的一些臨床表現雖然與DHF相似，但發病機制、病理生理學特點、治療方法及預後與DHF完全不同，因此不應歸類於DHF的病因。

心臟限制性疾病主要包括以下三類：

以心肌細胞間質浸潤性病變為主：此類主要有心臟澱粉樣變性、含鐵血黃素沉著症心臟損害、重金屬中毒性心肌病和放射性心肌損害等。

以心內膜纖維化心內膜限制為主：嗜酸性粒細胞增高症引起的心內膜炎及心內膜心肌纖維化症、原發性心內膜心肌纖維化症等。

以心包限制為主：各種原因引起的縮窄性心包炎、心包積液等。

三、DHF發病機制及病理生理學

01 心臟舒張功能的生理學特點

心臟舒張功能正常時，舒張早期心室迅速主動鬆弛抽吸血液，完成60%~70%的充盈量；舒張中晚期在正常心室充盈壓狀態下心室能充分被動舒展，接受容納其餘30%~40%的充盈量。舒張功能主要取決於心臟舒張早期主動鬆弛性與舒張完全被動順應性兩個因素。前者是耗能過程，後者是非耗能過程。

心臟舒張早期功能包括收縮期收縮勢能釋放和心臟主動性鬆弛性。前者與收縮功能有關，後者是指心肌纖維恢復至收縮前長度和張力的效能過程，需要為耗能過程完成，主要與心肌細胞Ca

2+

代謝有關，收縮期從細胞外及肌漿網大量進入細胞漿的遊離Ca

2+

快速與心肌纖維解離，並透過細胞膜上的鈉-鈣交換體和肌漿網上的鈣泵快速移出。二者均是影響心臟舒張早期主動性鬆弛性關鍵因素。這一期間內，心室內壓迅速下降，而下降最大速率（dp/dt）則反映了心室肌主動舒張效能。

心臟舒張晚期功能，即心臟被動性舒張功能，用心室順應性表示，指心室在單位壓力變化下所引起的容積改變（dV/dp）。

02 心臟舒張功能障礙的病理生理

DHF應同時存在心室主動鬆弛和心臟順應性降低（圖1、圖2）。圖1為有創檢測記錄的DHF病人舒張期壓力曲線，當心室舒張壓最小的時候，心室未完全舒張，表明存在主動鬆弛功能障礙，與正常比較，無論是實際測量壓力曲線還是矯正壓力曲線，其在心臟整個舒張期均為向上向右抬高；圖2為有創檢測記錄的DHF病人舒張晚期左室舒張末壓-容積曲線圖，向上移、向左移，表明存在舒張晚期順應性降低。

03 心臟限制的病理生理學

心臟限制時，心室壓力舒張早期下陷，表明主動鬆弛功能正常，心室壓力中晚期上升，一直持續到下一個心動週期開始，形成舒張中晚期平臺，表明心臟舒張受到限制；心室壓力曲線形成平方根樣圖形（圖3）。

圖3。 心臟限制舒張期壓力曲線

04 DHF發病機制

（1）心臟主動鬆弛性降低發病機制

主動鬆弛性降低，主要與Ca

2+

穩態調節異常有關，心室舒張時，Na

+

-Ca

2+

交換、鈣泵運轉胞質Ca

2+

排出及儲入肌漿網，肌鈣蛋白復位、橫橋斷開，細肌絲復位，心肌主動舒張。所以當能量供應不足時（如心肌缺血），細胞內Ca

2+

不能及時被肌漿網回攝及泵出胞外，鬆弛性即受影響。運動引起心動過速時，心肌主動鬆弛障礙進一步加重］，在這也是DHF病人運動耐量顯著降低的機制。

左心室鬆弛也高度依賴於後負荷，在衰竭的心臟中這種後負荷敏感性顯著增強。DHF患者幾乎總伴有高血壓和動脈硬化，從而導致左室主動鬆弛進一步延遲，降低左房-左室壓力梯度、抑制左室的抽吸作用、增加左室舒張壓，從而影響左室早期充盈。

此外，左室鬆弛障礙延長了心肌內冠狀動脈的壓迫，限制了舒張早期的冠狀動脈血流，導致心內膜下氧的供需失衡，並進一步影響了運動耐力。

（2） 心臟順應性發病機制

順應性的主要影響因素包括心室壁厚度、心室壁成分改變、纖維化、間質增生及成分改變。導致心肌順應性降低的結構成分包括心肌細胞、細胞外基質、間質和冠狀動脈微血管的組分。一種以硝化-氧化應激升高為特徵的慢性促炎過程，促進了間質纖維化和心肌細胞硬化，可能是DHF的一種潛在機制。而炎症標誌物的增加是老年DHF患者疾病發展的一個預測因子，這種炎症反應被證實在DHF與SHF中顯著不同。在DHF患者的心肌活檢中發現，心肌細胞直徑和肌纖維密度均增加，膠原體積過剩，而由合成和降解之間的不平衡導致的過多膠原沉積會增加細胞外基質的僵硬度。在DHF中，冠狀動脈微血管密度降低，並與心肌纖維化程度相關，導致冠狀動脈血流儲備受損。此外，微血管內皮功能障礙導致一氧化氮的合成及利用降低，也增加了心肌的僵硬度。左室主動鬆弛和順應性下降，左室充盈時間延長，左室充盈壓增加，從而使左房後負荷增加，早期左房代償性肥厚，收縮力增強，左房收縮期血流增加；晚期左房失代償，出現左房擴大、纖維化，引起心心房顫動動；當左房衰竭後，出現肺迴圈淤血、肺水腫，同時迴心血量相對減少，心輸出量下降；進而累及右室，出現右室擴張及功能障礙。

05 DHF與SHF的關係

二者可同時出現，亦可單獨存在（圖 4） 。衰老、高血壓、糖尿病均可以引起心臟向心性重建，發展為DHF；各種原因引起的心肌細胞變性、凋亡引起心臟離心性重建，發展為SHF；DHF在心肌損傷機制下可發展為SHF；HFmEF介於二者的中間狀態，由於存在細胞變性、凋亡，故更接近於SHF。

圖4。 DHF與SHF的關係

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專家簡介

馬愛群，醫學博士，博士生導師，二級教授/一級主任醫師，教育部骨幹教師，陝西省“35”人才，陝西省衛生廳“215”人才。現任陝西省分子心臟病學重點實驗室主任，陝西省心血管疾病質量控制中心主任，陝西省全科醫學會主任委員，中華醫學會全科醫學分會常務委員，《中國分子心臟病學雜誌》副主編，《中華心力衰竭和心肌病雜誌》副總編輯。主要研究方向為心力衰竭、心血管離子通道病及心血管疾病精準醫學的應用研究。先後主持科技部科技惠民計劃1項、科技部國際科技合作專案1項、國家自然科學基金4項（重點專案1項，面上專案3項）、衛生部科研基金4項、教育部專案3項及陝西省自然科學基金4項；共發表論文300餘篇，其中SCI收錄130多篇（H因子為24），主編專著9部，主編國家臨床（助理）醫師執業資格考試系列叢書6部，主譯專著1部，參編專著5部；獲得國家實用新型專利1項，軟體著作權2項。先後獲陝西省科學技術獎一等獎2項、二等獎1項，中華醫學科技獎三等獎1項及其他廳級科技成果獎4項；先後指導畢業博士研究生65名，碩士研究生70名。

馮雲飛，2008。09-2015。06 就讀於吉林大學臨床醫學七年制；2015。08-2019。03就職於空軍軍醫大學附屬西京醫院急診科；2019。09加入西安交通大學第一附屬醫院心內科馬愛群老師課題組，進行博士學習，目前主要研究方向為心力衰竭的診治及心臟離子通道病的基礎研究。

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