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人體攜帶的胚系 SNP，可能是肺腺癌轉移易感的“元兇”，或可透過靶向 c-fos 進行治療

肺癌是全球癌症發病率和死亡率最高的癌症，肺腺癌（lung adenocarcinoma ， LUAD）是非小細胞肺癌（lung squamous cell carcinoma ， NSCLC）最常見的組織學亞型，約佔肺部惡性腫瘤的40％。在肺癌患者中，即使早期已經透過手術切除癌症組織，也會有大約50%的患者發生轉移。

究竟是什麼因素導致這些患者術後比其他患者容易發生轉移（也稱之為：轉移的易感性），在臨床診療過程中如何避免這類患者發生轉移，或者延遲發生轉移的時間呢？

這些問題至今懸而未決。

最近，劉等人組成的科研團隊的發現可能為解決這些問題提供有力的證據。

科研人員對研究佇列入組患者的高通量測序資料進行深度分析，發現一個名叫肺腺癌（LUAD）患者體內“BRMS1”的基因（該基因的功能是編碼BRMS1轉錄抑制因子和Anoikis調節因子。與BRMS1相關的疾病包括乳腺癌和黑色素瘤。其相關途徑包括疾病和SARS-CoV-2感染。）上的單核苷酸多型性（SNP）位點（編號：rs1052566）可能與此類患者容易發生腫瘤轉移風險相關。

科研人員發現，人類細胞中BRMS1基因主要以v1和v2兩種亞型存在。

使用正常肺組織和非小細胞肺癌（NSCLC）的配對標本進行高通量測序，鑑定出導致BRMS1v2的A273V突變的單核苷酸多型性（SNP）：rs1052566。

這個SNP是純合子變異（BRMS1v2，A273V/A273V，氨基酸改變） 在人群中攜帶的頻率約為8%。就目前我們對這一位點功能的瞭解，它可能與肺腺癌 （LUAD） 細胞的侵襲性生物學特性相關。

隨後，研究團隊使用患者衍生類器官技術（Patient Derived Organoid，PDO）、患者癌症移植物動物模型（Patient-Derived tumor Xenograft，PDX）模型深入探索了這一機制。

研究表明 BRMS1v2 的A273V 突變消除了 BRMS1v2 的轉移抑制功能，並透過啟用 c-fos 介導的基因特異性轉錄調控促進癌細胞侵襲和轉移功能增強。

BRMS1v2 的A273V突變在體外增加細胞侵襲，並增加尾靜脈注射異種移植物和LUAD患者來源的類器官（PDO）心內注射轉移體內模型的轉移。

此外，機制研究也表明BRMS1v2 的A273V突變不能與核Src相互作用，從而在體外啟用腫瘤內c-fos。較高的c-fos導致CEACAM6基因表達上調，CEACAM6驅動癌細胞在體外實驗和體內實驗中發生轉移。

最後，研究人員在PDX動物模型和PDO癌細胞模型中使用T5224小分子抑制劑（T-5224是c-Fos/AP-1的新小分子抑制劑，控制多種促炎細胞因子的基因表達），觀察抑制了c-Fox訊號通路之後是否有抑制癌細胞轉移功能。

T5224是一種潛在的炎性抑制劑，目前在臨床試驗中用於關節炎的治療，是臨床和製藥企業比較看好的小分子抑制劑。在本研究中，也觀察到攜帶BRMS1v2 基因的A273V/A273V純合突變的小鼠模型癌細胞的轉移受到抑制。

說明T5224有潛在的預防轉移作用，未來針對肺腺癌患者術後防復發工作中，有希望制定針對患者個體化的臨床治療策略。

參考文獻：

1。Liu Y， Chudgar N， Mastrogiacomo B， He D， Lankadasari MB， Bapat S， et al。 A germline SNP in BRMS1 predisposes patients with lung adenocarcinoma to metastasis and can be ameliorated by targeting c-fos。 Science Translational Medicine 【影響因子：17。956】［Internet］。 2022 Oct 5 ［cited 2022 Oct 14］；14（665）：eabo1050。