飲食性肥胖中脂肪組織的晝夜節律特徵

2022年8月，陸軍軍醫大學西南醫院、中科院遺傳發育所和中科脂典的相關研究人員在《Frontiers in Physiology》（IF： 4。8）上發表了題為“Circadian signatures of adipose tissue in diet-induced obesity”的研究論文，利用轉錄組學和全域性脂質組學分析揭示了飲食誘導的肥胖動物脂肪組織的晝夜節律特徵。

亮點概述：

高脂飲食（HFD）餵養小鼠脂肪組織中的節律通路以晝夜節律、核糖體生物發生和核小體組織為代表，而低脂飲食 （LFD）中的節律通路以骨髓細胞功能為代表。

除 Clock 外，大多數生物鐘基因在 HFD 餵養小鼠的脂肪組織中表現出強烈的晝夜節律。

儘管Clock基因在肥胖小鼠脂肪組織中的轉錄節律喪失，但CLOCK蛋白仍表現出穩健的晝夜振盪。

甘油三脂（TAG）水解酶 Ces1d 催化的脂質代謝是飲食逆轉啟用的關鍵晝夜節律特徵。

研究背景

眾所周知，晝夜節律紊亂是與高熱量攝入相關的代謝疾病發病機制的基礎。高脂飲食 （HFD） 餵養會破壞食物攝入的晝夜節律併產生致病後果，這可以透過限時餵養或在一天的活躍期限制餵養來預防。HFD可以降低脂肪組織和肝臟中外周時鐘的振幅，並且脂肪時鐘似乎比肝臟時鐘更容易受到抑制。肝臟晝夜節律的重程式設計已被廣泛研究。HFD 損害核心時鐘轉錄因子的染色質結合能力，並透過代謝核受體（包括過氧化物酶體增殖物啟用的受體）在轉錄組中產生從頭振盪。

最近的研究發現，外周器官在調節每個器官的晝夜節律方面表現出獨特的適應倒置進食的能力。因此，有必要探討 HFD 餵養中脂肪組織是否以及如何重組晝夜節律，以及逆轉到低脂飲食（LFD）時晝夜節律的動態。

研究人員建立了一個飲食逆轉的小鼠模型。12只C57BL/6J雄性小鼠被餵食 HFD 13周後，被平均隨機分配到飲食逆轉組（低脂飲食 （LFD））與對照組（HFD）再餵食7天。整個餵養期結束時，與HFD小鼠相比，LFD小鼠的體重變化率達到穩定狀態，體重減輕了8。16%。 研究人員分別在ZT0和ZT12採集了小鼠內臟脂肪組織（VAT）。RNA測序在VAT中檢測到109個穩健的差異表達基因（DEG），分層聚類確定了四個DEG聚類。進一步對VAT樣品進行中性脂質和醯基輔酶A（acyl-CoA）的定量分析，共檢測到43種差異調節的脂質。這些脂質的種類包括acyl-CoA、膽固醇酯、甘油二酯（DAG）和甘油三酯（TAG）。

飲食逆轉和飲食時間對飲食誘導的肥胖小鼠脂肪組織轉錄和脂質變化的影響

接下來，研究人員試圖確定VAT中的晝夜節律特徵以及HFD和LFD背景下這些特徵的相互作用。ZT12和ZT0之間的DEG被視為晝夜變化。LFD組有2400多個日間基因，HFD組只有203個，兩組重疊部分有42個日間基因。這些共享的DEG包括晝夜節律時鐘的許多組成部分，包括Dbp、Tef、Nr1d1、Nr1d2等。基因富集分析（GSEA）顯示，晝夜節律、核糖體生物生成以及核小體組織和組裝代表了HFD組中ZT12和ZT0之間差異調節的主要生物過程，而LFD組中最豐富的日間途徑與髓系白細胞生物學和促炎細胞因子的產生有關。HFD組的轉錄組特徵表明，除Clock外，大多數生物鐘基因在肥胖小鼠的VAT中表現出強烈的晝夜節律，而LFD飲食逆轉恢復了時鐘mRNA的晝夜節律。此外，以Rpl36的表達為代表的核糖體生物生成可能以飲食依賴的方式在肥胖小鼠的VAT中表現出晝夜節律。

高脂飲食和飲食逆轉對脂肪組織中晝夜轉錄組的影響

隨後，研究人員對另一組 HFD 餵養小鼠的 mRNA 和蛋白質分析中證實，在肥胖小鼠脂肪組織中，儘管Clock基因的轉錄節律喪失，但CLOCK蛋白仍表現出穩健的晝夜振盪。

儘管在肥胖小鼠的脂肪組織中失去了轉錄節律，CLOCK 蛋白仍表現出強烈的節律

最後，為了闡明肥胖小鼠VAT中飲食-晝夜節律相互作用網路的特徵，研究人員將轉錄組學資料與中性脂質的全域性分析相匹配。綜合分析揭示了與HFD餵養小鼠的VAT相關的兩個關鍵晝夜節律特徵。第一個特徵是TAG水解酶Ces1d相關的TAG代謝，在飲食逆轉時有條件地晝夜變化。第二個特徵是在HFD和LFD條件下都表現出穩健的晝夜振盪的生物鐘基因。

脂肪組織的多組學N-綜合監督分析

總之，該研究工作定義了飲食誘導的肥胖小鼠脂肪組織中的晝夜節律特徵，以及脂肪組織轉錄組和脂質組在營養均衡控制飲食逆轉後的靈活性，從而揭示了肥胖期間潛在的時鐘調節組織特異性途徑。

原標題：《【學術前沿】李旻典團隊揭示飲食性肥胖中脂肪組織的晝夜節律特徵》